Antikolinergiset lääkkeet – määritelmä ja luokittelu

Kuva: ”Pills 3” by e-Magine Art. Lisenssi: CC BY 2.0

Antikolinergisten lääkkeiden määritelmä

Antikolinergiset lääkkeet eli kolinergiset antagonistit ovat lääkkeitä, jotka sitoutuvat kolinergisiin reseptoreihin (muskariini- ja nikotiinireseptoreihin) estääkseen asetyylikoliinin ja muiden kolinergisten agonistien vaikutuksen. Näitä lääkkeitä kutsutaan myös parasympatomolyytteiksi. Antikolinergiset lääkkeet luokitellaan kolmeen ryhmään: antimuskariinilääkkeet, antinikotiinilääkkeet (neuromuskulaariset salpaajat ja ganglionisalpaajat) ja koliiniesteraasin regeneraattorit.

Antikolinergiset lääkkeet luokitellaan sen mukaan, mihin reseptoreihin ne vaikuttavat:

Antimuskariinilääkkeet

Antimuskariinilääkkeet vaikuttavat muskariinisiin asetyylikoliinireseptoreihin. Muskariiniset asetyylikoliinireseptorit eli mAChR:t ovat asetyylikoliinireseptoreita. Muskariinireseptoreista on määritetty viisi alatyyppiä, jotka on nimetty M1:stä M5:een. M1-, M3- ja M5-reseptorit ovat kytkeytyneet Gq-proteiineihin, kun taas M2- ja M4-reseptorit ovat kytkeytyneet Gi/o-proteiineihin.

Reseptorit muodostavat G-proteiini-reseptorikomplekseja tiettyjen hermosolujen ja muiden solujen solukalvoilla. Niillä on useita tehtäviä, mukaan lukien toimiminen pääasiallisena loppureseptorina, jota parasympaattisen hermoston postganglionisista kuiduista vapautuva asetyylikoliini stimuloi. Suurin osa antikolinergisistä lääkkeistä on antimuskariinilääkkeitä.

Antinikotiinilääkkeet

Antinikotiinilääkkeet vaikuttavat nikotiinisiin asetyylikoliinireseptoreihin. Suurin osa näistä on kirurgiseen käyttöön tarkoitettuja ei-depolarisoivia luurankolihasrelaksantteja, jotka ovat rakenteellisesti sukua kurarelle. Useat näistä lääkkeistä ovat depolarisoivia aineita.

Antimuskariinilääkkeet

• Atropiini
• Benztropiini
  

  Kuva: ”Chemical structure of a benztropine analog” by Ed (Edgar181) – Own work. Lisenssi: Public Domain

• Syklopentolaatti
• Darifenasiini
• Fesoterodiini
• Ipratropium
• Oksibutyniini
• Skopolamiini
• Solifenasiini
• Tiotropium
• Tolterodiini
• Triheksifenidyyli
• Tropikamidi
• Trospiumkloridi

Neuvot luokitellaan edelleen seuraavasti:

M1-selektiiviset salpaajat: Epäselektiiviset salpaajat: Pirenzepiini ja telenzepiini

Epäselektiiviset salpaajat: Atropiini

Muskariinilääkkeiden farmakokinetiikka

• Atropiini on tertiäärinen amiini belladonna-alkaloidi. Se on suhteellisen lipidiliukoinen ja läpäisee helposti kalvoesteet. Atropiinilla on suuri affiniteetti muskariinireseptoreihin.
• Eliminoituu osittain metaboloitumalla maksassa ja osittain muuttumattomana virtsaan.
• Puoliintumisaika on 2-4 tuntia ja vaikutuksen kesto 4-8 tuntia. Silmäaikainen retentio on kuitenkin yli 72 tuntia.

Muskariinilääkkeiden vaikutusmekanismi

Muskariinien salpaajat sitoutuvat kilpailevasti ja estävät asetyylikoliinin sitoutumisen paikoilleen. Niiden antagonistista vaikutusta voidaan kuitenkin vähentää lisäämällä muskariiniagonistien pitoisuutta.

Muista aina: Niiden vaikutus elinjärjestelmiin on aina päinvastainen kuin kolinergisten agonistien vaikutus.

Antimuskariinilääkkeiden vaikutus elinjärjestelmiin

Keskushermosto (CNS): Antimuskariinilääkkeet saavat aikaan sedaatiota, muistinmenetystä, deliriumia, liikuntapahoinvointia ehkäiseviä ja antiparkinson-vaikutuksia.

Skopolamiinin vaikutus keskushermostoon on suurempi ja pidempi kuin atropiinin. Se on tehokkain saatavilla oleva liikuntapahoinvointilääke. Sillä on myös epätavallinen vaikutus, joka estää lyhytkestoisen muistin. Se aiheuttaa rauhoittumista pienellä annoksella ja kiihtymystä suurella annoksella. Se tuottaa euforiaa ja on altis väärinkäytölle.

Matkapahoinvointia varten sitä on saatavana paikallisena laastarina, joka tehoaa 3 päivän ajan ja jota voidaan käyttää ennaltaehkäisevänä lääkityksenä. Sitä käytetään myös leikkauksen jälkeiseen pahoinvointiin ja oksenteluun.

Benztropiinia, biperidiiniä ja triheksifenidyyliä käytetään parkinsonismissa lisälääkkeinä, kun potilaat eivät reagoi levodopaan.

Silmä: Vaikutusmekanismi perustuu M3-reseptorien salpaamiseen.

Kuva: ”Mydriasis ” by Bin im Garten – Oma työ (oma kuva). Lisenssi: CC BY-SA 3.0

Silmään paikallisesti annosteltavat antimuskariinilääkkeet aiheuttavat mydriaasia, sykloplegiaa ja akkommodaation menetystä. Lääkkeet imeytyvät sidekalvopussista silmään.

Vaikutuksen kesto vaihtelee lääkekohtaisesti: atropiini (> 72 tuntia), homatropiini (24 tuntia), syklopentolaatti (2-12 tuntia) ja tropikamidi (0,5-4 tuntia).

Tärkeää: muskariinireseptorin salpaajista tropikamidilla on lyhyempi vaikutuksen kesto.

Bronchi: Vaikutusmekanismi on M3-reseptorien salpaaminen, mikä edistää keuhkoputkien laajentumista.

Atropiinia käytetään parenteraalisesti vähentämään eritystä yleisanestesian aikana.

Ipratropiumia käytetään inhalaationa edistämään keuhkoputkien laajentumista astmassa ja COPD:ssä. Koska se imeytyy huonosti ja metaboloituu nopeasti, keuhkojen ulkopuoliset antimuskariinivaikutukset, kuten takykardia ja rytmihäiriöt, ovat vähemmän todennäköisiä. Sitä annetaan 4 kertaa vuorokaudessa.

Tiotropium, uudempi lääke, annetaan kerran vuorokaudessa.

Suoli: Vaikutusmekanismi perustuu M1- ja M3-reseptorien salpaamiseen.

Atropiini ja skopolamiini toimivat voimakkaimpina kouristuslääkkeinä vähentämällä mahalaukun motiliteettia. Kramppilääkkeenä käytetty atropiiniannos vähentää myös syljen eritystä, silmien akkommodaatiota ja virtsaamista. Näiden vaikutusten vuoksi atropiinin käyttömukavuus vähenee.

Antimuskariinilääkkeitä, kuten atropiinia, metskopoliamiinia ja propanteeliinia, voidaan käyttää mahahaavan hoidossa niiden haponeritystä estävän vaikutuksen vuoksi; niitä ei kuitenkaan nykyisin käytetä, koska ne ovat huonompia kuin H2-salpaajat ja protonipumpun estäjät tässä käyttöaiheessa.

Rakon: Oksibutyniinia ja tolterodiinia käytetään lievän kystiitin kiireen vähentämiseen ja urologisen leikkauksen jälkeisten virtsarakon kouristusten vähentämiseen.

Tolterodiinia, darifenasiinia, solifenasiinia ja fesoterodiinia käytetään rasitusinkontinenssin hoitoon.

Kuva: ”Chemical structure of oxybutynin 3D” by Simek – Oma työ. Lisenssi: Public Domain

Oxybutynin on saatavilla transdermaalisena laastarina, joka on paremmin siedetty vähäisempien haittavaikutusten vuoksi.

Kardiovaskulaarinen: Pieni annos atropiinia salpaa presynaptisten neuronien M1-reseptoreita ja laskee sykettä. Suuri atropiiniannos salpaa M2-reseptoreita sinusolmukkeessa (SA-solmukkeessa) ja lisää sykettä.

Sykkeet: Atropiini salpaa sylkirauhasten muskariinireseptoreita aiheuttaen suun kuivumista (kserostomia). Hikirauhasiin ja kyynelrauhasiin kohdistuu samanlainen vaikutus, mikä johtaa eritteiden vähenemiseen.

Antimuskariinilääkkeiden terapeuttiset käyttötarkoitukset

Atropiinia käytetään kouristuksia lievittävänä aineena; bradykardian hoidossa; ylempien ja alempien hengitysteiden eritteiden tukkimiseen ylempien ja alempien hengitysteiden eritteiden tukkimiseksi ennen leikkausta sekä orgaanisten fosforien aiheuttamien myrkytysten ja antikoliiniesteraasien, kuten fysostigmiini-nimisten lääkevalmisteiden, yliannostuksen hoitoon.

Skopolamiinia käytetään matkapahoinvointiin.

Antimuskariinilääkkeiden haittavaikutukset

Antimuskariinilääkkeiden haittavaikutuksia tai myrkyllisyyttä voidaan kuvata mielleyhtymillä ”kuivaa kuin luu, punaista kuin sokerijuurikas, hullua kuin hattara.”

Atropiini aiheuttaa hikirauhasten erityksen estymistä, mikä aiheuttaa lapsille ja vanhuksille hypertermiaa, jota kutsutaan atropiinikuumeeksi. Hikoilun, syljenerityksen ja kyynelehtimisen estymisen vuoksi sitä kutsutaan ”luukuivaksi.”

Suuret atropiiniannokset aiheuttavat takykardiaa ja rytmihäiriöitä sekä kammionsisäisen johtumisen estymisen, jota on vaikea hoitaa.

Iäkkäillä potilailla atropiini aiheuttaa ahdaskulmaglaukoomaa; se voi myös aiheuttaa virtsanpidätyskyvyttömyyttä miehillä, joilla on eturauhasen liikakasvu.

Karsastus ja näön hämärtyminen ovat antimuskariinien yleisiä haittavaikutuksia kaikissa ikäryhmissä.

Antimuskariinien aiheuttamaa hermostotoksisuutta ovat muun muassa sedaatio, muistinmenetys, delirium, hallusinaatio (”hulluus”) ja kouristukset.

Atropiinin yliannostuksissa nähdään käsivarsien, pään, kaulan ja vartalon ihon verisuonten laajentumista, jota kutsutaan atropiinihuuhteluksi (”punainen kuin punajuuri”).

Atropiini aiheuttaa 0,5 mg:n annoksella bradykardiaa, suun kuivumista ja hikoilun estymistä. Annoksella 5 mg se aiheuttaa takykardiaa, sydämentykytystä, merkittävää suun kuivumista, mydriaasia ja näön hämärtymistä. Annoksella > 10 mg se aiheuttaa hallusinaatioita, deliriumia ja koomaa.

Toksisuuden hoito

Toksisuuden hoito on yleensä oireenmukaista.

Tärkeä: Vaikea takykardia edellyttää pienten fysostigmiiniannosten ihonalaista antoa.

Hypertermiaa hoidetaan viilentävillä peitteillä tai haihdutusjäähdytyksellä.

Antimuskariinilääkkeiden vasta-aiheet

Antimuskariinilääkkeitä on käytettävä varoen imeväisille hypertermian vaaran vuoksi.

Antimuskariinilääkkeet ovat vasta-aiheisia henkilöille, joilla on umpilisäke-glaukooma ja miehille, joilla on eturauhasen liikakasvu.

Kuva: ”Valokuva, jossa näkyy akuutti kulmasulkeumaglaukooma, joka on äkillinen silmänsisäisen paineen nousu, joka syntyy, kun iiris tukkii silmän tyhjennyskanavan – trabekulaarisen silmäverkon.” Jonathan Trobe, M.D. – The Eyes Have It. Lisenssi: CC BY 3.0

Antinikotiinilääkkeet

Antinikotiinilääkkeet luokitellaan kahteen tyyppiin: Pancuronium, cisatracurium, rocuronium, vecuronium

Depolarisoivat salpaajat: Nämä lääkeryhmät toimivat antagonisteina (ei-depolarisoivaa tyyppiä) ja agonisteina (depolarisoivaa tyyppiä) neuromuskulaarisen liitoksen päätylevyn reseptoreissa.

Pienemmillä annoksilla ne saavat aikaan täydellisen lihasrelaksaation, mikä helpottaa niiden käyttöä henkitorven intubaatiossa leikkauksen aikana. Ne mahdollistavat myös nopean toipumisen anestesiasta ja vähentävät postoperatiivista hengityslamaantumista.

Ei-depolarisoivien salpaajien vaikutusmekanismi

Näitä aineita kutsutaan myös kilpaileviksi salpaajiksi. Pieninä annoksina nämä lääkkeet kilpailevat ACh:n kanssa reseptorissa stimuloimatta sitä, jolloin ne estävät lihassolukalvon depolarisaation ja estävät lihassupistusta.

Tämä vaikutus voidaan kumota antamalla koliiniesteraasin estäjiä, kuten neostigmiiniä ja edrofoniumia, jotka lisäävät ACh:n pitoisuutta hermo-lihasliitoksissa, ja myös suoralla sähköisellä stimulaatiolla.

Suurilla annoksilla nämä lääkkeet salpaavat ionikanavan motorisessa päätelevyssä vähentäen hermo-lihassiirtoa. Tätä vaikutusta ei voida kumota koliiniesteraasin estäjillä eikä sähköisellä stimulaatiolla.

Herkkyys lääkkeille seuraa tässä järjestyksessä: kasvojen ja silmien pienet supistuvat lihakset halvaantuvat ensin, sitten sormi-, raaja-, kaula- ja vartalolihakset ja viimeisenä pallea. Toipuminen tapahtuu päinvastaisessa järjestyksessä.

Rokuroniumin vaikutus alkaa nopeimmin 60-120 sekunnissa.

Ei-depolarisoivien salpaajien farmakokinetiikka

Nämä lääkkeet annetaan laskimoon tai lihakseen. Nämä aineet eivät ole tehokkaita suun kautta annosteltuna.

Sen vuoksi, että niiden rakenteessa on kvaternäärinen amiini, ne eivät imeydy suoliston kautta. Ne eivät myöskään läpäise solukalvoja eivätkä veri-aivoesteitä.

Nämä lääkkeet eivät metaboloidu ja jakautuvat uudelleen. Pancuronium, metokuriini, pipecuronium ja tubokurariini erittyvät muuttumattomina virtsaan, ja niiden vaikutusaika on alle 30 minuuttia.

Vecuronium ja rocuronium erittyvät muuttumattomina sappeen, ja niiden vaikutusaika on 10-20 minuuttia.

Maksametabolian lisäksi atrakurium eliminoituu toisen menetelmän, niin sanotun Hoffmanin eliminaation, kautta, joka on nopeaa spontaania hajoamista, jonka tuloksena muodostuu laudanosiinia. Laudanosiini aiheuttaa suurina pitoisuuksina kouristuksia.

Cisatrakurium (atrakuriumin stereoisomeeri) hajoaa plasmassa esterihydrolyysin kautta. Annoksen säätäminen ei ole tarpeen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä, koska sen eliminaatio ei ole riippuvainen maksan tai munuaisten toiminnasta. Se on yksi yleisimmin käytetyistä lihasrelaksanteista kliinisessä käytännössä.

Ei-depolarisoivien salpaajien yhteisvaikutukset

Koliiniesteraasin estäjät, kuten edrofoni, neostigmiini, pyridostigmiini ja fysostigmiini, ovat vuorovaikutuksessa neuromuskulaaristen salpaajien kanssa ja kumoavat niiden vaikutuksen.

Halogenoidut hiilivetyjen anestesia-aineet, kuten desfluraani, herkistävät hermo-lihasliitoksen näille lääkkeille ja lisäävät salpaavaa vaikutusta.

Aminoglykosidiantibiootit, kuten gentamysiini ja tobramysiini, kilpailevat kalsiumionien kanssa ja estävät ACh:n vapautumista, ja näin ollen estovaikutus synergisoituu pancuroniumin kanssa.

Kalsiumkanavan salpaajat lisäävät myös neuromuskulaarista salpaavaa vaikutusta.

Iäkkäät potilaat ja potilaat, joilla on myasthenia gravis, ovat herkkiä ei-depolarisoiville lääkkeille, ja annosta on pienennettävä.

Kuva: ”Eyes of a patient with myasthenia gravis” by Cumulus at Dutch Wikipedia. Lisenssi: CC BY-SA 3.0

Depolarisoivien aineiden vaikutusmekanismi

Nämä lääkkeet vaikuttavat depolarisoimalla lihassyiden plasmakalvoa. Niiden vaikutusta eivät kuitenkaan kumoa antikoliiniesteraasit, ja siten lihassyiden depolarisaatio lisääntyy pysyvästi. Sukkinyylikoliini on depolarisoiva lihasrelaksantti. Depolarisaatioprosessi tapahtuu kahdessa vaiheessa.

Vaihe 1 alkaa nikotiinireseptoreihin kiinnittyneiden natriumkanavien avautumisella, mikä johtaa reseptorin depolarisaatioon. Tämä aiheuttaa lihaksen ohimenevän nykimisen.

Vaiheeseen 2 kuuluu depolarisoivan aineen jatkuva sitoutuminen reseptoriin, jolloin se ei kykene välittämään impulsseja. Kun tämä jatkuu, tapahtuu natriumkanavan asteittainen repolarisaatio, jolloin se tukkeutuu ja johtaa depolarisaatioresistenssiin ja veltostuneeseen halvaukseen.

Ei-depolarisoivan neuromuskulaarisen salpaajan antaminen ennen suksinyylikoliinia vähentää suksinyylikoliinin aiheuttamaa lihasarkuutta. Suksinyylikoliinin vaikutusaika on lyhyt, koska pseudokoliiniesteraasi hydrolysoi sen.

Depolarisoivien aineiden terapeuttiset käyttötarkoitukset

Nukutuksen induktiossa endotrakeaalisessa intubaatiossa mahansisällön aspiraation estämiseksi käytetään suksinyylikoliinia sen nopean vaikutuksen alkamisen vuoksi.

Sitä käytetään myös sähkökouristusshokkihoidon aikana.

Depolarisoivien aineiden farmakokinetiikka

IV Suksinyylikoliinin injektio johtaa lääkkeen uudelleen jakautumiseen ja pseudokoliiniesteraasin suorittamaan hydrolyysiin maksassa ja plasmassa, mikä johtaa lyhyeen vaikutusaikaan. Suksinyylikoliinin jatkuva infuusio saa aikaan pidemmän vaikutusajan.

Depolarisoivien aineiden haittavaikutukset

Vuorovaikutuksessa inhaloitavien anesteettien kanssa suksinyylikoliini voi aiheuttaa malignia hypertermiaa. Lisääntynyt end-tidaalinen hiilidioksidi on ensimmäinen merkki, joka havaitaan tässä tilassa. Anestesian välitön lopettaminen ja halvauksen kumoaminen yhdessä jäähdytyksen ja suurten dantroleeniannosten kanssa voivat pelastaa potilaan hengen.

Lihaskipu on yleisin postoperatiivinen vaiva, kun suksinyylikoliinia annetaan.

Potilailla, joilla on pseudokoliiniesteraasin puutos, esiintyy pitkittyvää apneaa pallean halvaantumisesta johtuen. Nämä potilaat eivät pysty liikkumaan tai hengittämään, mutta ovat täysin hereillä. On tärkeää tehdä heidät tietoisiksi ongelmasta ja sen ratkaisemiseksi toteutettavista toimista. Heitä on usein pidettävä mekaanisessa hengityskoneessa yön yli, jolloin kudoskoliiniesteraasi on lopullisesti hajottanut sukkinyylikoliinin.

Potilailla, joilla on elektrolyyttitasapainon häiriö, sukkinyylikoliini aiheuttaa kaliumin vapautumista, mikä johtaa pitkittyneeseen apneaan.

Suksinyylikoliini aiheuttaa kaliumin ulosvirtauksen soluista, mikä voi olla vaarallinen vaikutus palovammapotilailla ja potilailla, joilla on massiivinen kudosvaurio, selkäydinvaurio, ääreishermojen toimintahäiriö ja lihasdystrofia.

Ganglionisalpaajat

Ganglionisalpaajat vaikuttavat spesifisesti sympaattisessa ja parasympaattisessa hermostossa esiintyviin nikotiinireseptoreihin. Koska näillä lääkkeillä ei ole selektiivisyyttä sympaattiseen ja parasympaattiseen hermostoon, niitä käytetään kokeellisessa farmakologiassa.

Ganglionien salpaajien vaikutukset

Silmä: Ganglioniset salpaajat aiheuttavat mydriaasia ja sykloplegiaa.

GEtrakti: Motiliteetin väheneminen ja vaikea ummetus.

Vierityselimet: Ejakulaation heikentyminen ja virtsarakon supistumiskyvyn väheneminen.

Sydän: Kohtalainen takykardia ja sydämen tehon väheneminen levossa.

Mahat: Syljenerityksen, kyynelehtimisen, hikoilun ja mahanerityksen väheneminen.

Verisuonet: Valtimoiden ja laskimoiden tonuksen väheneminen, mikä aiheuttaa annosriippuvaista verenpaineen alenemista. Ortostaattinen hypotensio on yleensä merkittävää.

Heksametoniumia ja mekamyyliamiinia käytettiin aiemmin verenpainetaudin hoitoon, mutta ne kiellettiin myöhemmin haittavaikutusten vuoksi.

Trimetafaani on toinen ganglionien salpaaja, jota käytettiin aiemmin laskimonsisäisesti refraktorisen verenpainetaudin hoitoon ja hallitun verenpainetaudin tuottamiseen. Huonon lipidiliukoisuutensa, lyhyen puoliintumisaikansa ja oraalisesti inaktiivisen luonteensa vuoksi se kuitenkin kiellettiin.

Varenikliini, mekamyyliamiini ja nikotiini laastareina ovat keskushermostoon tunkeutuvia ganglionisalpaajia, joita käytetään tupakoinnin lopettamisessa.

Gangliosalpaajien haittavaikutuksia ovat muun muassa posturaalinen hypotensio, suun kuivuminen, näön hämärtyminen, ummetus ja vakavat seksuaaliset toimintahäiriöt.

Kuva: ”Ball-and-stick-malli varenikliinistä (tuotenimet Champix ja Chantix) – nikotiiniagonistista, jota käytetään nikotiiniriippuvuuden hoitoon. Luotu Accelrys DS Visualizer 4.1:llä ja Adobe Photoshop CC 2015:llä.” esittäjä(t): Varjaniini – PubChem. Lisenssi: CC BY-SA 4.0

Koliiniesteraasin regeneraattorit

Pralidoksiimi on koliiniesteraasin regeneraattori. Sitä käytetään organofosfaattimyrkytysten (parationi ja malationi) hoitoon.

Tärkeää: Se tehoaa vain ennen ACh:n ja organofosfaattiyhdisteen kompleksin vanhenemista.

Oppia. Apply. Retain.

Polkusi kohti lääketieteellistä huippuosaamista.
Opiskele lääketieteelliseen tiedekuntaan ja lautakuntiin Lecturion avulla.

• USMLE Step 1
• USMLE Step 2
• COMLEX Level 1
• COMLEX Level 2
• ENARM
• NEET