Anzemet Tablets

CLINICAL PHARMACOLOGY

Dolasetronmesylaatti ja sen aktiivinen metaboliitti, hydrodolasetroni (MDL 74,156), ovat selektiivisiä serotoniinin 5-HT3-reseptoriantagonisteja, joilla ei ole osoitettu olevan aktiivisuutta muilla tunnetuilla serotoniinireseptoreilla ja joilla on alhainen affiniteetti dopamiinireseptoreihin. Serotoniinin 5-HT3-reseptorit sijaitsevat vaguksen hermopäätteissä periferiassa ja keskitetysti kemoreseptorin laukaisuvyöhykkeessä (area postrema). On ajateltu, että kemoterapeuttiset aineet aiheuttavat pahoinvointia ja oksentelua vapauttamalla serotoniinia ohutsuolen enterokromaffiinisoluista, ja että vapautunut serotoniini sitten aktivoi vagusefferenteissä sijaitsevia 5-HT3-reseptoreita oksennusrefleksin käynnistämiseksi.

Terveillä vapaaehtoisilla (N=64) dolasetronimesylaatti yksittäisinä laskimonsisäisinä annoksina 5 mg/kg:iin asti ei vaikuttanut pupillin kokoon eikä merkitseviin muutoksiin sähköverenkierron jälkijäljitelmissä. Neuropsykiatristen testien tulokset osoittivat, että dolasetronimesylaatti ei muuttanut mielialaa tai keskittymiskykyä. Dolasetronin moninkertaisilla vuorokausiannoksilla ei ole ollut vaikutusta paksusuolen läpikulkuun ihmisillä.dolasetronilla ei ole vaikutusta plasman prolaktiinipitoisuuksiin.

vaikutus elektrokardiogrammiin

QTcF-väliä arvioitiin satunnaistetussa, lumelääkkeellä ja vaikuttavalla aineella (moksifloksasiinilla 400 mg kerran vuorokaudessa) kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa, johon osallistui 80tervettä aikuista ja johon sisältyi neljätoista mittauskertaa vuorokauden aikana neljäntenä päivänä. QTcF-ajan suurimmat keskimääräiset (95 %:n ylempi luottamusväli) erot lumelääkkeeseen verrattuna perusviivakorjauksen jälkeen olivat 14,1 (16,1) ja 36,6 (38,6) ms laskimoon annetulla 100 mg:n mg:lla ja suonensisäisesti annetulla 300 mg:n ANZEMETillä.ANZEMET 300 mg kerran vuorokaudessa johti noin 3-kertaisiin keskimääräisiin Cmax-arvoihin dolasetronimesylaatin ja sen aktiivisen metaboliitin hydrodolasetronin osalta päivänä 4 verrattuna terapeuttisella 100 mg:n ANZEMET-annoksella havaittuihin arvoihin.

Vapaaehtoisilla terveillä henkilöillä tehdyn altistumis-vaste-analyysin perusteella QTc-intervallin pidentymiset näyttäisivät liittyvän hydrodolasetronin pitoisuuksiin. Käyttämällä vakiintunutta altistumis-vastesuhdetta QTcF-välien keskimääräinen ennustettu pidentyminen (95 %:n ylempi ennustusväli) oli 16,0 (17,1) ja 17,9 (19,1) ms munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja iäkkäillä koehenkilöillä suun kautta otetun 100 mg:n annoksen jälkeen.

Syvällisessä QT-tutkimuksessa havaittiin altistuksesta riippuvaista PR- ja QRS-intervallien pitenemistä myös terveillä koehenkilöillä, jotka saivatANZEMETia. Suurin keskimääräinen (95 %:n ylempi luottamusväli) ero PR:ssä lähtötason korjauksen jälkeen oli 9,8 (11,6) ms ja 33,1 (34,9) ms 100 mg:n ja supraterapeuttisen 300 mg:n ANZEMETin osalta. QRS:n suurin keskimääräinen (95 %:n ylempi luottamusväli) ero lumelääkkeeseen verrattuna peruskorjauksen jälkeen oli 3,5 (4,5) ms ja 13 (14,5) ms 100 mg:n ja supraterapeuttisen 300 mg:n ANZEMETin osalta. Yli neljäsosalla 300 mg:n annoksella hoidetuista koehenkilöistä absoluuttinen PR oli yli 200 ms ja absoluuttinen QRS yli 110 ms hoidon jälkeen. Muutos lähtötasosta ≥ 25 % todettiin useilla näistä koehenkilöistä. (ks. VAROITUKSET)

Farmakokinetiikka ihmisillä

Oraalinen dolasetroni imeytyy hyvin, vaikka kantalääkettä havaitaan harvoin plasmassa johtuen nopeasta ja täydellisestä metaboliasta kliinisesti merkityksellisimmäksi lajiksi, hydrodolasetroniksi.

Dolasetronin pelkistymistä hydrodolasetroniksi välittää kaikkialla esiintyvä entsyymi, karbonyylireduktaasi. Sytokromi P-450 (CYP)2D6on ensisijaisesti vastuussa hydrodolasetronin myöhemmästä hydroksylaatiosta, ja sekä CYP3A että flaviinimonooksigenaasi ovat vastuussa hydrodolasetronin N-oksidaatiosta.

Hydrodolasetroni erittyy virtsaan muuttumattomana (61,0 % annetusta oraalisesta annoksesta). Muita virtsan metaboliitteja ovat hydroksyloituneet glukuronidit ja N-oksidi.

Hydrodolasetroni ilmaantuu nopeasti plasmaan, jossa maksimipitoisuus on noin 1 tunti annostelun jälkeen, ja eliminoituu keskimääräisellä puoliintumisajalla, joka on 8,1 tuntia (%CV=18 %), ja näennäisellä puhdistumalla, joka on 13,4 ml/min/kg (%CV=29 %) 30 aikuisella. Oraldolasetronin näennäinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus, määritettynä tärkeimmän aktiivisen metaboliitin hydrodolasetronin perusteella, on noin 75 %. Suun kautta annosteltu dolasetronin laskimonsisäinen liuos ja tabletit ovat bioekvivalentteja. Ruoka ei vaikuta suun kautta otetun dolasetronin biologiseen hyötyosuuteen.

Hydrodolasetroni eliminoituu useita reittejä,mukaan lukien munuaisten kautta tapahtuva erittyminen ja metabolian jälkeen pääasiassa glukuronidaatio jahydroksylaatio. Kaksi kolmasosaa annetusta annoksesta palautuu virtsaanja kolmasosa ulosteeseen. Hydrodolasetroni jakautuu laajalti elimistössä, ja sen keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on 5,8 l/kg (%CV=25 %, N=24) inadults.

Kuusikymmentäyhdeksän-77 % hydrodolasetronista on sitoutunut plasmaproteiiniin. Tutkimuksessa, jossa käytettiin 14C-merkittyä dolasetronia, radioaktiivisuuden jakautuminen verisoluihin ei ollut laajaa. Noin 50 % hydrodolasetronista sitoutuu α1-happoglykoproteiiniin. Hydrodolasetronin farmakokinetiikka on lineaarinen ja samanlainen miehillä ja naisilla.

Taulukossa 1 on yhteenveto hydrodolasetronin farmakokinetiikasta erityispotilasryhmissä ja kohdennetuissa potilasryhmissä dolasetronin oraalisen annon jälkeen. Hydrodolasetronin farmakokinetiikka on samanlainen aikuisilla (nuorilla ja iäkkäillä) terveillä vapaaehtoisilla ja aikuisilla syöpäpotilailla, jotka saavat kemoterapeuttisia aineita. Näennäinen puhdistuma hydrodolasetronin oraalisen annon jälkeen on noin 1,6-3,4-kertainen lapsilla ja nuorilla kuin aikuisilla. Aikuisilla syöpäpotilailla ikä ei vaikuta puhdistumaan hydrodolasetronin oraalisen annon jälkeen. Hydrodolasetronin näennäinen oraalinen puhdistuma pienenee 42 % vaikean maksan vajaatoiminnan ja 44 % vaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien tai iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse säätää, mutta EKG-seurantaa suositellaan (ks. VAROITUKSET ja VAROTOIMET, Geriatrinen käyttö). Annoksen säätämistä ei suositella potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta.

ANZEMET-tablettien farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisessa väestössä. Seuraavat farmakokineettisettiedot ovat kuitenkin saatavilla lapsille suun kautta annetusta ANZEMET-injektiosta.

Kolmekymmentäkaksi lasten syöpäpotilasta, jotka olivat iältään 3-11-vuotiaita (N=19) ja 12-17-vuotiaita (N=13), saivat joko omena- tai omena-rypälemehulla laimennettua ja suun kautta annosteltua ANZEMET-injektionesteen pitoisuutta 0,6 mg/kg, 1,2 mg/kg ja annosteltua 0,6 mg/kg. Tässä tutkimuksessa hydrodolasetronin keskimääräiset näennäiset puhdistumat olivat nuoremmassa pediatriryhmässä 3 kertaa suuremmat ja vanhemmassa pediatriryhmässä 1,8 kertaa suuremmat kuin terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla havaitut puhdistumat. Tässä lapsipotilaiden ryhmässä maksimipitoisuudet plasmassa olivat 0,6-0,7-kertaiset verrattuna terveillä aikuisilla havaittuihin pitoisuuksiin, jotka saivat samankaltaisia annoksia.

Kahdellatoista 2-12-vuotiaalla lapsipotilaalla, jotka saivat1.2 mg/kg ANZEMET-injektiota omena- tai omena-rypälemehuun laimennettuna ja suun kautta annettuna, keskimääräinen näennäinen puhdistuma oli 34 % suurempi ja puoliintumisaika 21 % lyhyempi kuin terveillä aikuisilla, jotka saivat saman annoksen.

Alla olevaan taulukkoon on koottu yhteenveto farmakokineettisistä tiedoista useista populaatioista. Huomaa, että tutkitut annokset ovat saattaneet ylittääsuositellun enimmäisannoksen.

Taulukko 1: Plasman hydrodolasetronin farmakokineettiset arvot ANZEMET*

kliiniset tutkimukset

Oraalisesti annettu ANZEMET 100 mg:n annoksella ehkäisee kohtuullisen emetogeeniseen syöpähoitoon liittyvää pahoinvointia ja pahoinvointia, kuten kahdesta kaksoissokkotutkimuksesta saadut vuorokauden pituiset tehokkuustulokset osoittavat. Tehokkuus perustui täydelliseen vasteeseen (eli ei oksentelua, ei pelastuslääkitystä).

Ensimmäisessä satunnaistetussa, kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin ANZEMETin yksittäisiä oraalisia 25, 50, 100 ja 200 mg:n annoksia 60:llä miehellä ja 259:llä naisella syöpäpotilaalla, jotka saivat syklofosfamidia ja/tai doksorubisiinia. 100 mg:n ja 200 mg:n annoksen välillä oli nostatistisesti merkitsevä ero täydellisessä vasteessa. Tulokset on koottu taulukkoon 2.

Taulukko 2: Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy kohtalaisen emetogeenisen kemoterapian yhteydessä

Toisessa tutkimuksessa verrattiin niin ikään suun kautta otettavia ANZEMETin kerta-annoksia, jotka olivat 25, 50, 100 ja 200 mg, 307:llä kohtalaisen emetogeenistä kemoterapiaa saavalla potilaalla. Tässä tutkimuksessa 100 mg:n ANZEMET-annos antoi 73 %:n täydellisen vasteen

.