Apatinibin vaikutus pitkälle edenneiden pahanlaatuisten kasvainten vakiohoidon epäonnistumiseen potilailla

Pitkälle edenneet pahanlaatuiset kasvaimet ovat vaikeasti parannettavissa. Useimmissa syöpätyypeissä kemoterapia on edelleen yksi ensimmäisistä hoitovaihtoehdoista. Jotkut potilaat eivät kuitenkaan pysty noudattamaan tehokasta solunsalpaajahoitosykliä, ja solunsalpaajahoidon sivuvaikutukset vaikuttavat hoidon tehokkuuteen ja elämänlaatuun. Hoitoa valittaessa olisi otettava huomioon sekä teho että hoidon vaikutus potilaiden elämänlaatuun, jotta pitkälle edennyttä syöpää sairastavien potilaiden elinaikaa voitaisiin pidentää ja elämänlaatua parantaa. Täsmälääketieteen kehittymisen ja syövän syvällisen tutkimuksen myötä kohdennetusta hoidosta odotetaan tulevan uusi läpimurtokohta pahanlaatuisten kasvainten hoidossa. Nyt on olemassa joitakin kohdennettuja lääkkeitä, joita sovelletaan kliiniseen hoitoon ja yhdistetään muihin hoitomenetelmiin, mikä tarjoaa uuden terapeuttisen konseptin monien pahanlaatuisten syöpien vakiohoitoon.

Tällä hetkellä kohdennettuihin hoitoihin on kiinnitetty runsaasti huomiota, ja antiangiogeenisistä kohdennetuista lääkkeistä on tullut yksi tutkimuksen kuumimmista kohteista. Apatinibi on pienimolekyylinen tyrosiinikinaasi-inhibiittori, joka estää VEGFR-2:ta ja sitoutuu ligandeihin, kuten vaskulaarisen endoteelin kasvutekijäreseptorin VEGFR-2:een, estääkseen kasvaimen angiogeneesiä . VEGFR-1:een kohdistuviin lääkkeisiin verrattuna VEGFR-2:een kohdistuvalla apatinibilla on parempi antiangiogeeninen kyky. Apatinibi on yksi lupaavimmista antiangiogeenisistä kohdelääkkeistä. Apatinibia on tällä hetkellä tutkittu kokeellisesti eri syöpätyypeissä. Tulokset vahvistivat, että apatinibi on tehokas menetelmä pahanlaatuisten kasvainten hoidossa. Apatinibi yhdistettynä kemoterapiaan tai kohdennettuun hoitoon voi parantaa kliinistä tehoa entisestään. Lisäksi asiaan liittyvät kokeet osoittavat, että apatinibi on parempi kuin muut antiangiogeeniset lääkkeet ja että sillä on hyvä turvallisuus. Siksi apatinibi on järkevä ja tehokas erilaisten pitkälle edenneiden syöpien hoidossa.

Amerikkalaisen kliinisen onkologian yhdistyksen (American Society of Clinical Oncology) kokouksessa vuonna 2014 eräät tutkijat raportoivat satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, plasebokontrolloidusta vaiheen III kliinisestä tutkimuksesta, jossa apatinibia käytettiin etenevän mahasyövän ja ruokatorven liittymäkasvainten kolmannen linjan hoitokeinona. Tuloksena oli, että pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavien potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani (4,7 ja 6,5 kuukautta) ja pitkälle edenneen elossaoloajan mediaani (1,8 ja 2,6 kuukautta) oli apatinibiryhmässä merkittävästi pidempi kuin lumelääkeryhmässä. Apatinibi osoitti hyvää tehoa myös vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa metastaattisen kolmoisnegatiivisen rintasyövän hoidossa, kun ORR oli 16,7 % ja DCR 66,7 %. Lisäksi apatinibia käytetään myös muissa kasvaimissa, kuten pitkälle edenneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä ja pitkälle edenneessä maksasyövässä. Näissä kasvaimissa tehdyt vaiheen II kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että apatinibi voi pidentää potilaiden elossaoloaikaa merkittävästi ja että potilaiden ORR- ja DCR-arvot vaihtelivat. Tässä tutkimuksessa potilaiden ORR oli 16,1 %, DCR 64,5 % ja PFS:n mediaani 2,66 kuukautta, mikä vastaa edellä mainitun tutkimuksen tuloksia. Potilailla, joilla oli useita pitkälle edenneitä pahanlaatuisia kasvaimia ja joiden hoito epäonnistui vakiohoidon jälkeen ja joita hoidettiin apatinibilla, tulokset paranivat edelleen. Lisäksi potilailla, joiden ECOG-pisteet olivat 1-2 ja < 3 etäpesäkettä, nämä luvut olivat korkeammat kuin potilailla, joiden ECOG-pisteet olivat ≥3 ja ≥ 3 etäpesäkettä (molemmat P < 0,05), mikä osoittaa, että näiden potilaiden fyysinen tila parani. Mitä pienempi kasvaimen etenemisaste oli, sitä parempi oli apatinibin terapeuttinen vaikutus.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että apatinibi voi estää P-glykoproteiinin (ATP-sitovan kasetin alaryhmä B:n jäsen B:n jäsen 1 -kuljettajageenin, ABCB1), monilääkeresistenssiin liittyvän proteiinin 1 (MRP1) välittämää effluksipumppausta, ATP-sitovan kasetin alaryhmä C:n jäsen 1 -kuljettajageeni (ATP-binding cassette subfamily C member 1 Transporter gene, ABCC1), rintasyövän resistenssiproteiini (breast cancer resistance protein, BCRP) ja ATP-sitovan kasetin alaryhmä G:n jäsen 2 (ATP-binding cassette subfamily G member 2, ABCG2) monilääkeresistenssin kääntämiseksi umpeen kiinteissä kasvainsoluissa . Lisäksi apatinibi voi myös alentaa solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasi 1/2:n fosforylaatiota ja proteiinikinaasi B:n fosforylaatiota, indusoida apoptoosia ja estää monilääkkeille resistenttien HL-60-leukemiasolujen lisääntymistä sekä lisätä parittaisen doksorubisiinihoidon tappavaa vaikutusta leukemiasoluihin, joilla on korkea ABCB-1:n ilmentymä. Tässä tutkimuksessa toisen ja kolmannen linjan hoidoilla hoidettujen potilaiden ORR, DCR ja PFS olivat hieman korkeammat kuin ensimmäisen linjan hoidoilla hoidettujen potilaiden, mikä viittaa siihen, että potilaat, joilla on lääkeresistenssi toisen ja kolmannen linjan solunsalpaajahoitoa vastaan, voivat edelleen saada hyvän hoitovaikutuksen apatinibilla. DCR- tai PFS-ajassa ei kuitenkaan ollut merkittävää eroa eri hoitomuodoilla hoidettujen potilaiden välillä (P > 0,05), mikä saattaa liittyä pieneen otoskokoon. On syytä huomata, että antiangiogeenisiin lääkkeisiin liittyy myös lääkeresistenssin ongelma, joka voi tehdä niistä tehottomia tietyn hoitojakson jälkeen. Kasvaimen uusiutumisen tapauksessa tämä vaikutus voi johtua kasvaimesta riippumattomista VEGFR-signalointireiteistä, jotka kompensoidaan muilla signalointireiteillä. On myös monia kliinisiä tutkimuksia, joissa apatinibia on pyritty yhdistämään solunsalpaajahoitoon lääkeresistenssin hallitsemiseksi.

Erilaisista kasvaintyypeistä neuroendokriinisen syövän pahanlaatuisuusaste on suhteellisen korkea ja se on altis uusiutumiselle ja etäpesäkkeille. Tällä hetkellä pääasiallinen hoito on leikkaus. Pitkälle edenneet potilaat ovat suhteellisen resistenttejä kemoterapialle, ja harkitaan oktreotidia ja everolimuusia. Sunitinibia ja muita annetaan ensilinjan lääkkeinä. Tämän tutkimuksen kolmesta neuroendokriinistä karsinoomaa sairastavasta potilaasta yksi eteni kolmannen linjan hoidolla ja saavutti osittaisen remission apatinibihoidon jälkeen. PFS-aika oli 11,5 kuukautta. Kahden muun potilaan tauti pysyi vakaana, ja PFS-aika oli > 9 kuukautta. Nämä 3 potilasta käyttivät edelleen lääkettä. 1 potilas, jolla oli kohdun limakalvosyöpä, sai osittaisen paranemisen, ja PFS-aika oli 4,6 kuukautta. 1 potilas, jolla oli kohdunkaulan syöpä, saavutti myös vakaan taudin ja säilytti PFS-ajan 6,2 kuukautta; tämä potilas saa tällä hetkellä ylläpitolääkitystä. Tämä tulos viittaa siihen, että apatinibilla voidaan saavuttaa parempia tuloksia edellä mainituissa kasvaimissa kuin muissa kasvaintyypeissä. Tällä hetkellä kolmoisnegatiiviseen rintasyöpään ei ole olemassa tehokasta kohdennettua hoitoa, ja kemoterapia on edelleen tärkein hoitomuoto. Tähän tutkimukseen osallistui 10 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt rintasyöpä, joista seitsemällä oli pitkälle edennyt kolmoisnegatiivinen rintasyöpä. Apatinibin käytön jälkeen 1 potilas parani osittain, 3 potilasta sai vakaan taudin, ja PFS-ajan mediaani oli 1,1 kuukautta. Näin ollen apatinibi voi olla tehokas hoito kolmoisnegatiivista rintasyöpää sairastaville potilaille, joilla on rajalliset hoitovaihtoehdot ja huono ennuste. Koska tässä tutkimuksessa tautityypit kattavat laajasti, kunkin tautityypin otoskoko oli pieni, ja analyysitulosten arvo on rajallinen. Myöhemmissä tutkimuksissa otoskokoa voitaisiin harkita laajennettavaksi tai yksittäistä tautityyppiä voitaisiin tutkia tarkemmin.

Tässä tutkimuksessa yleisimmät haittavaikutukset olivat verenpainetauti, neutropenia ja käsi-jalka-oireyhtymä, jotka ovat samankaltaisia kuin muussa kirjallisuudessa raportoidut . Useimmat potilaat voivat kuitenkin jatkaa lääkkeen käyttöä vähentämisen tai lopettamisen jälkeen, ja sietokyky on hyvä. Potilaistamme 1 potilas, jota hoidettiin kapesitabiinilla apatinibin käytön aikana, kuoli aivoverenvuotoon, joka johtui vaiheen IV trombosytopeniasta. Ei ole varmaa näyttöä siitä, että apatinibi yhdistettynä solunsalpaajahoitoon olisi parempi kuin yhden lääkkeen hoito, ja tarvitaan perusteellinen kliininen tutkimus, jossa selvitetään tämän hoitomuodon teho ja turvallisuus ja löydetään sopiva ryhmä solunsalpaajahoitoa varten.