Arimidex 1mg kalvopäällysteinen tabletti

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Entsyymi-inhibiittorit, ATC-koodi: L02B G03

VAikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Arimidex on voimakas ja erittäin selektiivinen ei-steroidinen aromataasin estäjä. Postmenopausaalisilla naisilla estradiolia tuotetaan ensisijaisesti androstenedionin muuntumisesta estroniksi aromataasientsyymikompleksin kautta perifeerisissä kudoksissa. Estroni muunnetaan tämän jälkeen estradioliksi. Verenkierrossa olevien estradiolipitoisuuksien vähentämisellä on osoitettu olevan suotuisia vaikutuksia rintasyöpää sairastavilla naisilla. Postmenopausaalisilla naisilla Arimidex 1 mg:n vuorokausiannoksella sai aikaan yli 80 %:n estradiolivaimennuksen erittäin herkällä määrityksellä.

Arimidexillä ei ole progestogeenistä, androgeenista tai estrogeenistä aktiivisuutta.

Arimidexin vuorokausiannoksilla 10 mg:iin asti ei ole vaikutusta kortisolin tai aldosteronin erittymiseen mitattuna ennen tavanomaista lisämunuaisen kortikortikotrofisen hormonin (ACTH:n) haastekokeen suorittamista ennen tätä kokeen suorittamista tai sen jälkeen. Kortikoidilisät eivät siis ole tarpeen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Pitkälle edennyt rintasyöpä

Ensisijainen hoito postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli pitkälle edennyt rintasyöpä

Kaksi kaksoissokkoa, Suunnitelmaltaan samanlaiset kontrolloidut kliiniset tutkimukset (tutkimus 1033IL/0030 ja tutkimus 1033IL/0027) tehtiin Arimidexin tehon arvioimiseksi tamoksifeeniin verrattuna hormonireseptoripositiivisen tai hormonireseptorituntemattoman paikallisesti pitkälle edenneen tai etäpesäkkeisen rintasyövän ensilinjan hoitona vaihdevuodet ohittaneilla naisilla. Yhteensä 1021 potilasta satunnaistettiin saamaan 1 mg Arimidexiä kerran päivässä tai 20 mg tamoksifeeniä kerran päivässä. Molempien tutkimusten ensisijaiset päätetapahtumat olivat aika kasvaimen etenemiseen, objektiivinen kasvainvaste ja turvallisuus.

Ensisijaisten päätetapahtumien osalta tutkimus 1033IL/0030 osoitti, että Arimidexillä oli tilastollisesti merkitsevä etu tamoksifeeniin verrattuna kasvaimen etenemiseen kuluvan ajan suhteen (Hazard ratio (HR) 1,42, 95 %:n luottamusväli (CI) , mediaaniaika kasvaimen etenemiseen 11,1 kuukautta Arimidexin ja 5,6 kuukautta tamoksifeenin osalta, p=0,006); objektiiviset kasvainvasteluvasteet olivat samankaltaiset Arimidexin ja tamoksifeenin osalta. Tutkimus 1033IL/0027 osoitti, että Arimidexin ja tamoksifeenin objektiivinen vaste kasvaimeen ja aika kasvaimen etenemiseen oli samanlainen. Toissijaisten päätetapahtumien tulokset tukivat ensisijaisten tehon päätetapahtumien tuloksia. Molempien tutkimusten hoitoryhmissä esiintyi liian vähän kuolemantapauksia, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä kokonaiselossaolon eroista.

Toisen linjan hoito postmenopausaalisilla naisilla, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä

Arimidexiä tutkittiin kahdessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus 0004 ja tutkimus 0005) postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli pitkälle edennyt rintasyöpä ja joiden tauti oli edennyt joko pitkälle edenneen tai alkuvaiheen rintasyövän tamoksifeenihoidon jälkeen. Yhteensä 764 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 1 mg:n tai 10 mg:n päivittäinen kerta-annos Arimidexiä tai 40 mg megestroliasetaattia neljä kertaa päivässä. Ensisijaiset tehoa kuvaavat muuttujat olivat aika taudin etenemiseen ja objektiivinen vaste. Lisäksi laskettiin pitkittyneen (yli 24 viikkoa kestäneen) vakaan taudin osuus, taudin etenemisaste ja elossaoloaika. Kummassakaan tutkimuksessa ei ollut merkittäviä eroja hoitohaarojen välillä minkään tehomuuttujan suhteen.

Hormonireseptoripositiivisten potilaiden varhaisen invasiivisen rintasyövän adjuvanttihoito

Suuressa vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistui 9 366 leikkauskelpoista leikkauskelpoista rintasyöpää sairastavaa leikkauksen jälkeistä naista ja jota hoidettiin viiden vuoden ajan (ks. jäljempänä), Arimidex osoittautui tilastollisesti paremmaksi tamoksifeeniin verrattuna taudista riippumattoman eloonjäämisajan suhteen. Tautivapaan eloonjäämisen osalta havaittiin, että Arimidexistä saatava hyöty oli suurempi kuin tamoksifeenistä saatava hyöty prospektiivisesti määritellyssä hormonireseptoripositiivisessa väestössä.

Taulukko 3 ATAC-tutkimuksen päätetapahtumien yhteenveto: 5-vuotisen hoidon päättymisen analyysi

a Tautivapaa elossaoloaika sisältää kaikki uusiutumistapahtumat, ja se määritellään ensimmäisenä paikallisen uusiutumisen, kontralateraalisen uuden rintasyövän, kaukokaipuun uusiutumisen tai kuoleman (mistä tahansa syystä) ilmaantumisena.

b Tautivapaa elossaoloaika määritellään ensimmäisenä kaukokaipuun uusiutumisena tai kuoleman (mistä tahansa syystä) ilmaantumisena.

c Aika uusiutumiseen määritellään paikallisen uusiutumisen, kontralateraalisen uuden rintasyövän, kaukokohtaisen uusiutumisen tai rintasyövän aiheuttaman kuoleman ensimmäisenä ilmaantumisena.

d Aika kaukokohtaiseen uusiutumiseen määritellään rintasyövän ensimmäisenä ilmaantumisena tai rintasyövän aiheuttamana kuolemana.

e Kuolleiden potilaiden lukumäärä (%).

Arimidexin ja tamoksifeenin yhdistelmällä ei osoitettu olevan tehohyötyjä tamoksifeeniin verrattuna kaikilla potilailla eikä hormonireseptoripositiivisessa väestössä. Tämä hoitohaarukka lopetettiin tutkimuksesta.

Päivitetyssä seurannassa, jonka mediaani oli 10 vuotta, Arimideksin hoitovaikutusten pitkäaikaisvertailu suhteessa tamoksifeeniin osoittautui aiempien analyysien mukaiseksi.

Vaikaisen invasiivisen rintasyövän adjuvanttihoito hormonireseptoripositiivisilla potilailla, joita hoidetaan adjuvanttihoitona tamoksifeenillä

Vaiheen III tutkimuksessa (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8), joka suoritettiin vuonna 2,579 postmenopausaalista naista, joilla oli hormonireseptoripositiivinen varhainen rintasyöpä ja jotka olivat saaneet leikkauksen sädehoidon kanssa tai ilman sädehoitoa ja ilman kemoterapiaa (ks. jäljempänä), siirtyminen Arimidexiin kahden vuoden adjuvanttihoidon jälkeen tamoksifeenillä oli tilastollisesti parempi taudista vapaan eloonjäämisen suhteen verrattuna tamoksifeenin jatkamiseen 24 kuukauden mediaaniseurannan jälkeen.

Taulukko 4 ABCSG 8 -tutkimuksen päätepiste ja tulosten yhteenveto

Kaksi muuta samankaltaista tutkimusta (GABG/ARNO 95 ja ITA), joista toisessa potilaat olivat saaneet leikkauksen ja solunsalpaajahoidon, sekä ABCSG 8:n ja GABG/ARNO 95:n yhdistetty analyysi tukivat näitä tuloksia.

Arimidexin turvallisuusprofiili näissä kolmessa tutkimuksessa vastasi tunnettua turvallisuusprofiilia, joka on todettu postmenopausaalisilla naisilla, joilla on hormonireseptoripositiivinen varhainen rintasyöpä.

Luun mineraalitiheys (BMD)

Vaiheen III/IV tutkimuksessa (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ) 234 postmenopausaalista naista, joilla oli hormonireseptoripositiivinen varhainen rintasyöpä ja joille oli tarkoitus antaa hoitoa Arimidex 1 mg/vrk:lla, jaettiin alhaisen, kohtalaisen ja korkean riskin ryhmiin olemassa olevan murtumariskin mukaan. Ensisijainen tehokkuusparametri oli lannerangan luun massatiheyden analyysi DEXA-skannauksen avulla. Kaikki potilaat saivat D-vitamiini- ja kalsiumhoitoa. Matalan riskin ryhmään kuuluvat potilaat saivat pelkkää Arimidexiä (N=42), kohtalaisen riskin ryhmään kuuluvat potilaat satunnaistettiin saamaan Arimidexiä ja risedronaattia 35 mg kerran viikossa (N=77) tai Arimidexiä ja lumelääkettä (N=77) ja suuren riskin ryhmään kuuluvat potilaat saivat Arimidexiä ja risedronaattia 35 mg kerran viikossa (N=38). Ensisijainen päätetapahtuma oli lannerangan luun mineraalitiheyden muutos lähtötilanteesta 12 kuukauden kuluttua.

12 kuukauden pääanalyysi osoitti, että potilailla, joilla oli jo kohtalainen tai suuri haurasmurtumariski, luun mineraalitiheys (arvioituna lannerangan luun mineraalitiheydellä DEXA-skannauksen avulla) ei pienentynyt, kun hoidossa käytettiin Arimidexiä 1 mg/vrk yhdistettynä 35 mg:aan kerran viikossa annettavaan risedronaattiin. Lisäksi matalan riskin ryhmässä, jota hoidettiin pelkällä Arimidex 1 mg/vrk -valmisteella, havaittiin BMD:n vähenemistä, joka ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Nämä havainnot heijastuivat toissijaisessa tehokkuusmuuttujassa, joka oli lonkan kokonais-BMD:n muutos lähtötilanteesta 12 kuukauden kohdalla.

Tämä tutkimus antaa näyttöä siitä, että bisfosfonaattien käyttöä voidaan harkita mahdollisen luun mineraalien menetyksen hoidossa postmenopausaalisilla naisilla, joilla on varhaisvaiheen rintasyöpä ja joille on suunniteltu Arimidex-hoitoa.

Pediatrinen väestö

Arimidexia ei ole tarkoitettu käytettäväksi lapsilla ja nuorilla. Tehoa ei ole osoitettu tutkituissa pediatrisissa populaatioissa (ks. alla). Hoidettujen lasten määrä oli liian pieni, jotta turvallisuudesta voitaisiin tehdä luotettavia johtopäätöksiä. Tietoja Arimidex-hoidon mahdollisista pitkäaikaisvaikutuksista lapsilla ja nuorilla ei ole saatavilla (ks. kohta 5.3).

Euroopan lääkevirasto on luopunut velvollisuudesta toimittaa tulokset tutkimuksista, jotka on tehty Arimidexillä yhdessä tai useammassa lapsipopulaation alaryhmässä kasvuhormonin puutoksesta (GHD) johtuvassa lyhytkasvuisuudessa, testotoksikoosissa, gynekomastiassa ja McCune-Albrightin oireyhtymässä esiintyvissä tapauksissa (ks. kohta 4.2).

Kasvuhormonin puutoksesta johtuva lyhytkasvuisuus

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, monikeskustutkimuksessa arvioitiin 52 murrosikäistä poikaa (iältään 11-16 vuotta mukaan lukien), joilla oli GHD ja joita hoidettiin 12-36 kuukauden ajan Arimidexillä 1 mg/vrk tai lumelääkkeellä yhdessä kasvuhormonin kanssa. Vain 14 Arimidexiä saanutta koehenkilöä täytti 36 kuukautta.

Kasvuun liittyvissä parametreissa eli ennustetussa aikuispituudessa, pituudessa, pituuden SDS-arvossa (standardipoikkeama-pisteytys) ja pituuden nopeudessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa lumelääkkeeseen verrattuna. Lopullisia pituustietoja ei ollut saatavilla. Vaikka hoidettujen lasten määrä oli liian pieni luotettavien johtopäätösten tekemiseksi turvallisuudesta, murtumien määrä lisääntyi ja luun mineraalitiheys pieneni Arimidex-haarassa lumelääkkeeseen verrattuna.

Testotoksikoosi

Avoimessa, ei-vertailevassa, monikeskustutkimuksessa arvioitiin 14 miespuolista potilasta (iältään 2-9-vuotiaita), joilla oli perinnöllinen miehen rajoittunut varhaispuberteetti, joka tunnetaan myös nimellä testotoksikoosi, ja joita hoidettiin Arimidexin ja bikalutamidin yhdistelmällä. Ensisijaisena tavoitteena oli arvioida tämän yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta 12 kuukauden ajan. Tutkimukseen osallistuneista 14 potilaasta kolmetoista sai 12 kuukauden yhdistelmähoidon loppuun (yksi potilas jäi pois seurannasta). Kasvunopeudessa ei ollut merkittävää eroa 12 kuukauden hoidon jälkeen suhteessa kasvunopeuteen tutkimukseen osallistumista edeltäneiden 6 kuukauden aikana.

Gynekomastiatutkimukset

Tutkimus 0006 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskustutkimus, jossa tutkittiin 82:aa puberteetti-ikäistä poikaa (iältään 11-18-vuotiaita, mukaan lukien), joilla oli yli 12 kuukautta kestänyt gynekomastia ja joita hoidettiin arimideksillä 1 mg/vrk:n annoksella tai lumelääkkeellä vuorokaudessa enintään 6 kuukauden ajan. Niiden potilaiden määrässä, joiden rintojen kokonaistilavuus pieneni vähintään 50 % 6 kuukauden hoidon jälkeen, ei havaittu merkittävää eroa Arimidex 1 mg:lla hoidetun ryhmän ja lumelääkeryhmän välillä.

Tutkimus 0001 oli avoin, moniannoksinen farmakokineettinen tutkimus Arimidex 1 mg:lla vuorokaudessa 36:lla murrosikäisellä pojalla, joilla oli alle 12 kuukautta kestänyt gynekomastia. Toissijaisina tavoitteina oli arvioida niiden potilaiden osuutta, joilla molempien rintojen yhteenlaskettu gynekomastian laskennallinen tilavuus väheni lähtötilanteesta vähintään 50 % päivän 1 ja 6 kuukauden tutkimushoidon jälkeen, sekä potilaiden siedettävyyttä ja turvallisuutta. Vähintään 50 %:n vähennys rintojen kokonaistilavuudessa todettiin 56 %:lla (20/36) pojista 6 kuukauden kuluttua.

McCune-Albrightin oireyhtymää koskeva tutkimus

Tutkimus 0046 oli kansainvälinen, monikeskustutkimus, jossa Arimidexiä tutkittiin avoimesti 28:lla tytöllä (iältään 2-10 vuotta), joilla oli McCune-Albrightin oireyhtymä (MAS). Ensisijaisena tavoitteena oli arvioida Arimidexin 1 mg/vrk turvallisuutta ja tehoa MAS-potilailla. Tutkimushoidon teho perustui siihen, kuinka suuri osa potilaista täytti määritellyt kriteerit, jotka liittyivät emätinverenvuotoon, luustoikään ja kasvunopeuteen.

Emättimen verenvuotopäivien tiheydessä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää muutosta hoidon aikana. Tannerin vaiheistuksessa, munasarjojen keskimääräisessä tilavuudessa tai kohdun keskimääräisessä tilavuudessa ei tapahtunut kliinisesti merkittäviä muutoksia. Luun iän lisääntymisnopeudessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää muutosta hoidon aikana verrattuna lähtötilanteen aikaiseen nopeuteen. Kasvunopeus (cm/vuosi) pieneni merkitsevästi (p<0,05) hoitoa edeltävästä ajasta kuukaudesta 0 kuukauteen 12 ja hoitoa edeltävästä ajasta toiseen kuuteen kuukauteen (kuukaudesta 7 kuukauteen 12).