Atorvastatiini 40 mg kalvopäällysteiset tabletit

Farmakoterapeuttinen ryhmä: ATC-koodi: Lipidejä muokkaavat aineet, HMG-CoA-reduktaasin estäjät, ATC-koodi: C10AA05

Atorvastatiini on selektiivinen, kilpaileva HMG-CoA-reduktaasin estäjä, joka on nopeutta rajoittava entsyymi, joka vastaa 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi A:n muuntumisesta mevalonaatiksi, sterolien, mukaan lukien kolesterolin, esiasteeksi.

Triglyseridit ja kolesteroli sulautuvat maksassa erittäin pienitiheyksisiin lipoproteiineihin (VLDL) ja vapautuvat plasmaan perifeerisiin kudoksiin. Matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) muodostuu VLDL:stä ja kataboloituu ensisijaisesti suuren affiniteetin kautta LDL:ään (LDL-reseptori).

Atorvastatiini alentaa plasman kolesteroli- ja lipoproteiinipitoisuuksia seerumissa estämällä HMG-CoA-reduktaasia ja sitä kautta kolesterolin biosynteesiä maksassa ja lisäämällä maksan LDL-reseptorien määrää solujen pinnalla LDL:n tehostettua ottoa ja kataboliaa varten.

Atorvastatiini vähentää LDL:n tuotantoa ja LDL-hiukkasten määrää. Atorvastatiini saa aikaan syvällisen ja kestävän LDL-reseptoriaktiivisuuden lisääntymisen yhdistettynä edulliseen muutokseen kiertävien LDL-hiukkasten laadussa. Atorvastatiini vähentää tehokkaasti LDL-C:tä homotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla, jotka eivät yleensä reagoi lipidien alentamiseen käytettäviin lääkkeisiin.

Atorvastatiinin on osoitettu vähentävän kokonais-C:n (30 % – 46 %), LDL-C:n (41 % – 61 %), apolipoproteiini B:n (34 % – 50 %) ja triglyseridien (14 % – 33 %) pitoisuuksia ja lisäävän samalla vaihtelevasti HDL-C:n ja apolipoproteiini A1:n pitoisuuksia annosvastaustutkimuksessa. Nämä tulokset ovat johdonmukaisia potilailla, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia, ei-familiaaliset hyperkolesterolemian muodot ja sekamuotoinen hyperlipidemia, mukaan lukien potilaat, joilla on ei-insuliiniriippuvainen diabetes mellitus.

Kokonais-C:n, LDL-C:n ja apolipoproteiini B:n vähentämisen on osoitettu vähentävän sydän- ja verisuonitapahtumien ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden riskiä.

Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia

Kahdeksan viikkoa kestäneeseen monikeskuksiseen avoimeen myötätuntotutkimukseen, johon sisältyi valinnainen, vaihtelevan pituinen jatkovaihe, osallistui 335 potilasta, joista 89 tunnistettiin homotsygoottiseksi familiaaliseksi hyperkolesterolemiapotilaaksi. Näistä 89 potilaasta keskimääräinen prosentuaalinen LDL-C:n väheneminen oli noin 20 %. Atorvastatiinia annettiin enintään 80 mg/vrk:n annoksina.

Ateroskleroosi

Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL) -tutkimuksessa (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study, REVERSAL) arvioitiin atorvastatiinilla 80 mg:lla toteutetun intensiivisen ja pravastatiinilla 40 mg:lla toteutetun tavanomaisen asteen lipidin alentamisen vaikutusta sepelvaltimoiden arteroskleroosiin sepelvaltimotautipotilailla verisuonten sisäisen ultraäänitutkimuksen (IVUS) avulla sepelvaltimotaudin tähystyksen (angiografian) aikana. Tässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, monikeskuksisessa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa IVUS tehtiin lähtötilanteessa ja 18 kuukauden kuluttua 502 potilaalle. Atorvastatiiniryhmässä (n=253) ateroskleroosi ei edennyt.

Aterooman kokonaistilavuuden (ensisijainen tutkimuskriteeri) prosentuaalisen muutoksen mediaani lähtötilanteesta oli -0,4 % (p=0,98) atorvastatiiniryhmässä ja +2,7 % (p=0,001) pravastatiiniryhmässä (n=249). Pravastatiiniin verrattuna atorvastatiinin vaikutukset olivat tilastollisesti merkitseviä (p=0,02). Tässä tutkimuksessa ei tutkittu intensiivisen rasva-arvojen alentamisen vaikutusta kardiovaskulaarisiin päätetapahtumiin (esim. revaskularisaation tarve, ei-fataali sydäninfarkti, sepelvaltimotautikuolema).

Atorvastatiiniryhmässä LDL-C laski keskimäärin 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) lähtötilanteen 3,89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 28) ja pravastatiiniryhmässä LDL-C pieneni keskimäärin 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) lähtötilanteesta 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatiini vähensi myös merkitsevästi keskimääräistä TC:tä 34,1 % (pravastatiini: -18,4 %, p<0,0001), keskimääräisiä TG-tasoja 20 % (pravastatiini: -6,8 %, p<0,0009) ja keskimääräistä apolipoproteiini B:tä 39,1 % (pravastatiini: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatiini lisäsi keskimääräistä HDL-C:tä 2,9 % (pravastatiini: +5,6 %, p=NS). CRP:n keskimääräinen lasku oli 36,4 % atorvastatiiniryhmässä verrattuna 5,2 %:n laskuun pravastatiiniryhmässä (p<0,0001).

Tutkimustulokset saatiin 80 mg:n annosvahvuudella. Siksi niitä ei voida ekstrapoloida pienempiin annosvahvuuksiin.

Kahden hoitoryhmän turvallisuus- ja siedettävyysprofiilit olivat vertailukelpoisia.

Intensiivisen lipidien alentamisen vaikutusta tärkeimpiin kardiovaskulaarisiin päätetapahtumiin ei tutkittu tässä tutkimuksessa. Siksi näiden kuvantamistulosten kliinistä merkitystä sydän- ja verisuonitapahtumien primaari- ja sekundaariprevention kannalta ei tunneta.

Akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä

MIRACL-tutkimuksessa 80 mg:n atorvastatiinia on arvioitu 3 086 potilaalla (atorvastatiini n=1 538; lumelääke n=1 548), joilla oli akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä (muu kuin Q-aaltoinen sydäninfarkti kuin sydäninfarkti (MI) tai epästabiili angina pectoris). Hoito aloitettiin akuuttivaiheessa sairaalaan pääsyn jälkeen, ja se kesti 16 viikkoa. Atorvastatiinihoito 80 mg/vrk pidensi aikaa yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman, joka määriteltiin kuolemaksi mistä tahansa syystä, ei-fataaliseksi sydäninfarktiksi, elvytettäväksi sydänpysähdykseksi tai angina pectorikseksi, johon liittyi näyttöä sairaalahoitoa vaativasta sydänlihasiskemiasta, ilmaantumiseen, mikä merkitsi riskin pienenemistä 16 % (p=0,048). Tämä johtui pääasiassa siitä, että sydänlihasiskemiaa osoittavan angina pectoriksen vuoksi uudelleen sairaalahoitoon joutuminen väheni 26 prosenttia (p=0,018). Muut toissijaiset päätetapahtumat eivät yksinään saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä (yhteensä: lumelääke: 22,2 %, atorvastatiini: 22,4 %).

Atorvastatiinin turvallisuusprofiili MIRACL-tutkimuksessa oli yhdenmukainen kohdassa 4.8 kuvatun kanssa.

Sydän- ja verisuonitautien ehkäisy

Atorvastatiinin vaikutusta kuolemaan johtaneeseen ja ei-kuolemaan johtaneeseen sepelvaltimotautiin arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Potilaat olivat verenpainetaudista kärsiviä, 40-79-vuotiaita, joilla ei ollut aiempaa sydäninfarktia tai angina pectoriksen hoitoa ja joiden TC-pitoisuus oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kaikilla potilailla oli vähintään kolme ennalta määritellyistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä: miessukupuoli, ikä ≥55 vuotta, tupakointi, diabetes, ensimmäisen asteen sukulaisen sairastuminen CHD:hen, TC:HDL-C >6, perifeerinen verisuonitauti, vasemman kammion hypertrofia, aiempi aivoverisuonitapahtuma, erityinen EKG-poikkeavuus, proteinuria/albuminuria. Kaikilla mukana olleilla potilailla ei arvioitu olevan suurta riskiä sairastua ensimmäiseen sydän- ja verisuonitautitapahtumaan.

Potilaita hoidettiin verenpainelääkityksellä (joko amlodipiiniin tai atenololiin perustuva hoito) ja joko atorvastatiinilla 10 mg vuorokaudessa (n=5 168) tai lumelääkkeellä (n=5 137).

Atorvastatiinin absoluuttinen ja suhteellinen riskiä vähentävä vaikutus oli seuraava:

1Perustuu karkean tapahtumamäärän eroon mediaaniseurannassa, joka on kestänyt 3,3 vuotta.

CHD = sepelvaltimotauti; MI = sydäninfarkti.

Kokonaiskuolleisuus ja sydän- ja verisuonikuolleisuus eivät vähentyneet merkitsevästi (185 vs. 212 tapahtumaa, p=0,17 ja 74 vs. 82 tapahtumaa, p=0,51). Sukupuolen mukaan tehdyissä alaryhmäanalyyseissä (81 % miehiä, 19 % naisia) atorvastatiinin suotuisa vaikutus näkyi miehillä, mutta sitä ei voitu todeta naisilla, mikä johtui mahdollisesti alhaisesta tapahtumamäärästä naisten alaryhmässä. Kokonaiskuolleisuus ja kardiovaskulaarikuolleisuus olivat lukumääräisesti suurempia naispotilailla (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Verenpainelääkityksen perushoidon mukaan oli merkittävää hoitovuorovaikutusta. Ensisijainen päätetapahtuma (kuolemaan johtanut aivoverenkiertohäiriö ja kuolemaan johtamaton sydäninfarkti) väheni merkitsevästi atorvastatiinilla amlodipiinihoitoa saaneilla potilailla (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), mutta ei atenololihoitoa saaneilla potilailla (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Atorvastatiinin vaikutusta kuolemaan johtaneisiin ja ei-kuolemaan johtaneisiin sydän- ja verisuonitauteihin arvioitiin myös satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, monikeskuksisessa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka olivat iältään 40-75-vuotiaita, joilla ei ollut aiemmin todettu sydän- ja verisuonitautia ja joilla oli todettu, että heidän LDL-C:n pitoisuutensa oli ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ja niiden TG:n pitoisuus oli ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kaikilla potilailla oli vähintään yksi seuraavista riskitekijöistä: verenpainetauti, nykyinen tupakointi, retinopatia, mikroalbuminuria tai makroalbuminuria.

Potilaita hoidettiin joko atorvastatiinilla 10 mg päivässä (n=1 428) tai lumelääkkeellä (n=1 410) 3,9 vuoden mediaaniseurannan ajan.

Atorvastatiinin absoluuttinen ja suhteellinen riskiä vähentävä vaikutus oli seuraava:

1Perustuu karkean tapahtumamäärän eroon mediaaniseurannassa, joka on kestänyt 3,9 vuotta.

AMI = akuutti sydäninfarkti; CABG = sepelvaltimon ohitusleikkaus; CHD = sepelvaltimotauti; MI = sydäninfarkti; PTCA = perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimoiden pallolaajennus.

Hoidon vaikutuksessa ei ollut näyttöä erosta potilaan sukupuolen, iän tai lähtötilanteen LDL-C-tason mukaan. Kuolleisuuden osalta havaittiin suotuisa suuntaus (82 kuolemantapausta lumelääkeryhmässä vs. 61 kuolemantapausta atorvastatiiniryhmässä, p=0,0592).

toistuva aivohalvaus

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) -tutkimuksessa arvioitiin atorvastatiinin 80 mg vuorokaudessa tai lumelääkkeen vaikutusta aivohalvaukseen 4731 potilaalla, jotka olivat saaneet aivohalvauksen tai ohimenevän iskeemisen kohtauksen (TIA) edeltävien kuuden kuukauden aikana ja joilla ei ollut aiemmin ollut sepelvaltimotautia (CHD). Potilaista 60 % oli miehiä, iältään 21-92-vuotiaita (keski-ikä 63 vuotta), ja heidän LDL-arvonsa oli lähtötilanteessa keskimäärin 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Keskimääräinen LDL-C oli 73 mg/dl (1,9 mmol/l) atorvastatiinihoidon aikana ja 129 mg/dl (3,3 mmol/l) lumelääkehoidon aikana. Seurannan mediaani oli 4,9 vuotta.

Atorvastatiini 80 mg vähensi primaarisen päätetapahtuman eli kuolemaan johtaneen tai ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen riskiä 15 % (HR 0,85; 95 %:n CI, 0,72-1,00; p=0,05 tai 0,84; 95 %:n CI, 0,71-0,99; p=0,03 lähtötekijöiden tasaamisen jälkeen) lumelääkkeeseen verrattuna. Kaikkien syiden aiheuttama kuolleisuus oli 9,1 % (216/2365) atorvastatiinilla ja 8,9 % (211/2366) lumelääkkeellä.

Post-hoc-analyysissä atorvastatiini 80 mg vähensi iskeemisen aivohalvauksen ilmaantuvuutta (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p=0,01) ja lisäsi hemorragisen aivohalvauksen ilmaantuvuutta (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) plaseboon verrattuna.

– Hemorragisen aivohalvauksen riski oli suurentunut potilailla, jotka tulivat tutkimukseen aikaisemman hemorragisen aivohalvauksen vuoksi (7/45 atorvastatiinilla vs. 2/48 lumelääkkeellä; HR 4,06; 95 %:n CI, 0,84-19,57), ja iskeemisen aivohalvauksen riski oli samankaltainen ryhmien välillä (3/45 atorvastatiinilla vs. 2/48 lumelääkkeellä; HR 1,64; 95 %:n CI, 0,27-9,82).

– Hemorragisen aivohalvauksen riski oli suurentunut potilailla, jotka tulivat tutkimukseen aikaisemman lakunaarisen infarktin vuoksi (20/708 atorvastatiinilla vs. 4/701 lumelääkkeellä; HR 4,99; 95 %:n CI, 1,71-14,61), mutta myös iskeemisen aivohalvauksen riski pieneni näillä potilailla (79/708 atorvastatiinilla vs. 102/701 lumelääkkeellä; HR 0,76; 95 %:n CI, 0,57-1,02). On mahdollista, että aivohalvauksen nettoriski suurenee potilailla, joilla on aiempi lakunaarinen infarkti ja jotka saavat atorvastatiinia 80 mg/vrk.

Kaikkiin syihin liittyvä kuolleisuus oli 15,6 % (7/45) atorvastatiinilla verrattuna 10,4 %:iin (5/48) niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli aiempi hemorraginen aivohalvaus. Kaikkien syiden aiheuttama kuolleisuus oli 10,9 % (77/708) atorvastatiinilla ja 9,1 % (64/701) lumelääkkeellä niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli aiemmin ollut lakunaarinen infarkti.

Pediatrinen väestö

Heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia 6-17-vuotiailla lapsipotilailla

Atorvastatiinin farmakokinetiikan, farmakodynamiikan sekä turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi tehtiin kahdeksan viikkoa kestänyt avoin tutkimus lapsilla ja nuorilla, joilla oli geneettisesti varmistettu heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia ja joiden lähtötilanteessa todettiin, että lähtötilanteessa oli käytetty LDL-C-arvoja ≥ 4 mmol/l. Tutkimukseen osallistui yhteensä 39 6-17-vuotiasta lasta ja nuorta. Kohorttiin A kuului 15 lasta, jotka olivat 6-12-vuotiaita ja Tannerin vaiheessa 1. Kohorttiin B kuului 24 lasta, jotka olivat 10-17-vuotiaita ja Tanner-vaiheessa ≥2.

Atorvastatiinin aloitusannos oli 5 mg päivässä purutablettina kohortissa A ja 10 mg päivässä tablettivalmisteena kohortissa B. Atorvastatiiniannos voitiin kaksinkertaistaa, jos tutkittava ei ollut saavuttanut LDL-C:n tavoitetasoa <3,35 mmol/l viikolla 4 ja jos atorvastatiini oli hyvin siedetty.

LDL-C:n, TC:n, VLDL-C:n ja Apo B:n keskiarvot laskivat viikolla 2 kaikilla koehenkilöillä. Niillä koehenkilöillä, joiden annos kaksinkertaistettiin, havaittiin lisävähenemistä jo 2 viikkoa, ensimmäisessä arvioinnissa, annoksen suurentamisen jälkeen. Lipidiparametrien keskimääräiset prosentuaaliset vähenemät olivat samankaltaisia molemmissa kohorteissa riippumatta siitä, pysyivätkö koehenkilöt aloitusannoksessa vai kaksinkertaistettiinko aloitusannos. Viikolla 8 LDL-C:n prosentuaalinen muutos lähtötasosta oli keskimäärin noin 40 % ja TC:n prosentuaalinen muutos noin 30 % koko altistusalueella.

Heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia 10-17-vuotiailla lapsipotilailla

Kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa ja sitä seuranneessa avoimessa vaiheessa 187:llä 10-17-vuotiaalla 10-17-vuotiaalla pojalla ja postmenarkiaalisella tytöllä (keski-ikä 14.1 vuotta), joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) tai vaikea hyperkolesterolemia, satunnaistettiin 26 viikon ajan atorvastatiiniin (n=140) tai lumelääkkeeseen (n=47), minkä jälkeen kaikki saivat atorvastatiinia 26 viikon ajan. Atorvastatiinin annos (kerran vuorokaudessa) oli 10 mg ensimmäisten neljän viikon ajan, ja se nostettiin 20 mg:aan, jos LDL-C-taso oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiini vähensi merkittävästi plasman kokonais-C-, LDL-C-, triglyseridi- ja apolipoproteiini B -pitoisuuksia 26 viikon kaksoissokkovaiheen aikana. Keskimääräinen saavutettu LDL-C-arvo oli 3,38 mmol/l (vaihteluväli: 1,81-6,26 mmol/l) atorvastatiiniryhmässä verrattuna 5,91 mmol/l (vaihteluväli: 3,93-9,96 mmol/l) lumelääkeryhmässä 26 viikon kaksoissokkovaiheen aikana.

Lisätutkimus, jossa atorvastatiinia verrattiin kolestipoliin 10-18-vuotiailla potilailla, joilla oli hyperkolesterolemia, osoitti, että atorvastatiini (N=25) aiheutti merkittävän LDL-C:n vähenemisen viikolla 26 (p<0,05) verrattuna kolestipoliin (N=31).

Vaikeaa hyperkolesterolemiaa (mukaan lukien homotsygoottinen hyperkolesterolemia) sairastavilla potilailla tehtyyn myötätuntotutkimukseen osallistui 46 lapsipotilasta, joita hoidettiin atorvastatiinilla, jota titrattiin vasteen mukaan (jotkut koehenkilöt saivat 80 mg atorvastatiinia vuorokaudessa). Tutkimus kesti 3 vuotta: LDL-kolesteroli laski 36 prosenttia.

Atorvastatiinihoidon pitkäaikaista tehoa lapsuudessa sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi aikuisuudessa ei ole osoitettu.

Euroopan lääkevirasto on luopunut velvollisuudesta toimittaa tulokset tutkimuksista, jotka on tehty atorvastatiinilla 0-6-vuotiailla lapsilla heterotsygoottisen hyperkolesterolemian hoidossa ja 0-18-vuotiailla lapsilla homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian, yhdistetyn (sekamuotoisen) hyperkolesterolemian, primaarisen hyperkolesterolemian hoidossa ja sydän- ja verisuonitapahtumien ennaltaehkäisyssä (ks. kohta 4.2 pediatrista käyttöä koskevat tiedot).