Auryxia

KLIININEN FARMAKOLOGIA

VAIKUTUSMEKANISMI

Hyperfosfatemia kroonisessa munuaissairaudessa dialyysissä

Ferrirauta sitoo ruoansulatuskanavaan dietaryyppifosfaattia ja saostuu rauta-fosfaatiksi. Tämä yhdiste on liukenematon ja erittyy ulosteeseen. Sitomalla fosfaattia ruoansulatuskanavassa ja vähentämällä imeytymistä ferrisitraatti alentaa fosfaattipitoisuutta seerumissa.

Raudanpuutosanemia kroonisessa munuaissairaudessa, joka ei ole dialyysissä

Ferrirauta pelkistyy ferriraudasta ferrirautamuotoon ferriraudan pelkistysreduktaasin avulla ruoansulatuskanavassa. Kuljetuttuaan enterosyyttien kautta vereen hapettunut ferrirauta kiertää plasman proteiiniin transferriiniin sitoutuneena, ja se voi liittyä hemoglobiiniin.

Farmakodynamiikka

Hyperfosfatemia Kroonisessa munuaissairaudessa Dialyysihoidossa

Aurysia alentaa seerumin fosforipitoisuuksia, ja sen on myös osoitettu lisäävän seerumin rauta-arvoparametrejä,mukaan lukien ferritiiniä, rauta-arvoja ja TSAT-arvoa. Dialyysipotilailla, joita hoidettiin Auryxialla hyperfosfatemian vuoksi 52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa voitiin antaa myös laskimonsisäistä rautaa, ferritiinipitoisuuksien keskiarvo (SD) nousi 593 (293) ng/ml:stä 895 (482) ng/ml:iin, TSAT-pitoisuuksien keskiarvo (SD) nousi 31 %:sta (11:stä) 39 %:iin (17:ään) ja raudan pitoisuuksien keskiarvo (SD) nousi 73:sta (29:stä) mcg/ dl:sta 88:aan (42:een) mcg/dl:iin. Sen sijaan aktiivista kontrollia saaneilla potilailla nämä parametrit pysyivät suhteellisen vakaina.

Raudanpuuteanemia kroonisessa munuaistaudissa, jota ei hoideta dialyysillä

Auryxia voi nostaa hemoglobiinipitoisuuksia, ja sen on myös osoitettu alentavan seerumin fosforipitoisuuksia. Kroonista munuaissairautta sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet dialyysihoidossa ja joita hoidettiin Auryxia-valmisteella raudanpuuteanemian vuoksi 16 viikkoa kestäneessä placebokontrolloidussa tutkimuksessa, fosforipitoisuuksien keskiarvo (SD) laski lähtötilanteen 4,23 (0,91) mg/dl:sta 3,72 (0,60) mg/dl:aan. Vertailun vuoksi plasebokontrollia saaneilla potilailla keskimääräiset (SD) fosforipitoisuudet laskivat lähtötilanteen 4,12 (0,68) mg/dl:sta 3,87 (0,68) mg/dl:aan.

Farmakokinetiikka

Asbsorptio ja jakaantuminen

Formaalisia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty Auryxia:lla. Seerumin rautaparametrien tutkiminen on osoittanut, että rautaa imeytyy systeemisesti Auryxiasta.

Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimukset

In vitro

Lääkkeistä, jotka seulottiin yhteisvaikutuksen havaitsemiseksi ferrisitraatin kanssa in vitro, ainoastaan doksisykliini osoitti potentiaalia yhteisvaikutukseen vähintään 70 %:n konsentraation pienenemisen myötä. Tämä yhteisvaikutus voidaan välttää antamalla doksisykliiniä ja ferrisitraattia väliajoin.

In vivo

Kuusi lääkeaineinteraktiotutkimusta (N=26-60/tutkimus) suoritettiin Auryxian (annosteltuna 3 x 2 g/vrk aterioiden kanssa) vaikutusten selvittämiseksi samanaikaisesti suun kautta annostellun klopidogreelin, siprofloksasiinin, digoksiinin, diltiatseemin, glimepiridin ja losartaanin dispositioon terveillä henkilöillä. Siprofloksasiinia lukuun ottamatta Auryxia ei muuttanut testattujen lääkkeiden systeemistä altistumista, mitattuna testattujen lääkkeiden käyrän alapuolella olevalla pinta-alalla (AUC) ja Cmax-arvolla, kun niitä annettiin samanaikaisesti Auryxian kanssa tai annettiin 2 tuntia myöhemmin. Auryxia vähensi samanaikaisesti annetun siprofloksasiinin suhteellista hyötyosuutta noin 45 %. Yhteisvaikutuksia ei kuitenkaan esiintynyt, kun Auryxia ja siprofloksasiini otettiin 2 tunnin välein.Näin ollen siprofloksasiini on otettava vähintään 2 tuntia ennen Auryxian annostelua tai sen jälkeen.

Kliiniset tutkimukset

Hyperfosfatemia kroonisessa munuaistaudissa dialyysihoidossa

Auryxian kyky alentaa seerumin fosforipitoisuutta dialyysihoidossa olevilla kroonista munuaistautia sairastavilla CKD-potilailla on osoitettu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa:Yksi 56 viikkoa kestänyt turvallisuus- ja tehokkuustutkimus, joka koostui 52 viikkoa kestäneestä aktiivisuuskontrolloidusta vaiheesta ja 4 viikkoa kestäneestä plasebokontrolloidusta satunnaistetusta vieroitusjaksosta, ja yksi 4 viikkoa kestänyt avoin tutkimus, jossa käytettiin erilaisia kiinteitä Auryxia-annoksia.Molemmista tutkimuksista suljettiin pois koehenkilöt, joilla oli ehdoton tarve saada alumiinia sisältäviä lääkkeitä aterioiden yhteydessä.

Tutkimus KRX-0502-304 (NCT 01191255)

Tutkimus KRX-0502-304 oli pitkäaikainen, satunnaistettu,kontrolloitu, turvallisuus- ja tehokkuustutkimus. Kahden viikon huuhtelujakson jälkeen, jonka aikana fosfaattisideaineita pidettiin, potilaat, joiden keskimääräinen seerumin fosfori oli huuhtelun aikana 7,5 mg/dl, satunnaistettiin 2:1 Auryxiaan (N=292) tai aktiiviseen kontrolliin (kalsiumasetaatti ja/tai sevelamerikarbonaatti; N=149). Suurin osa (>96 %) tutkittavista oli hemodialyysissä. Auryxia-valmisteen aloitusannos oli 6 tablettia päivässä jaettuna aterian yhteydessä. Aktiivisen kontrollin aloitusannos oli potilaan annos ennen huuhtelujaksoa. Fosfaattisideaineen annosta suurennettiin tai pienennettiin tarpeen mukaan, jotta seerumin fosforipitoisuus pysyi välillä 3,5-5,5 mg/dl, enintään 12 tablettiin/vrk.

Kuten alla olevasta kuvasta käy ilmi, seerumin fosforipitoisuus laski hoidon aloittamisen jälkeen. Fosforia alentava vaikutus säilyi 52 hoitoviikon ajan.

Kuvio 1: Seerumin fosforipitoisuuden hallinta 52 viikon aikana

52 viikkoa kestäneen aktiivisen kontrolloidun vaiheen päätyttyä Auryxia-hoitoa saaneilla potilailla voitiin aloittaa 4 viikkoa kestänyt satunnaistettu, plasebokontrolloidun vieroitusvaiheen jakso, jossa potilaat satunnaistettiin uudestaan suhteessa 1:1-suhteessa saamaan Auryxiaa (N=96) tai lumelääkettä (N=96). Plasebokontrolloidun jakson aikana seerumin fosforipitoisuus nousi 2,2 mg/dl lumelääkettä saaneilla potilailla verrattuna potilaisiin, jotka saivat edelleen Auryxiaa.

Taulukko 3: Auryxian vaikutus seerumin fosforipitoisuuteen satunnaistetun vieroituksen aikana

Primäärinen päätetapahtuma (viikko 56)	Auryxia	Placebo	Hoitoero (95 %:n CI)	p-arvo
Serumfosfori (mg/dl)
Keskimääräinen lähtötaso (viikko 52)	5.12	5.44
Muutoksen keskiarvo lähtötasosta (viikko 56)	-0.24	1.79	-2.18 (-2.59, -1.77)	<0.0001a
a LS-keskihoitoero ja p-arvo keskiarvon muutokselle luotiin ANCOVA-mallilla, jossa hoito oli kiinteä vaikutus ja viikon 52 lähtötaso (fosfori) oli kovariaatti. Hoitojen väliset erot laskettiin LS-keskiarvona (Auryxia)- LS-keskiarvona (lumelääke tai aktiivinen kontrolli).

Huomautus: Analyysit käyttäen ANCOVA:ta, jossa viimeinen havainto siirrettiin eteenpäin. ANCOVA=kovarianssianalyysi;CI=luottamusväli.

Tutkimus KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Kaikkien fosfaatteja sitovien aineiden 1-2 viikon huuhtelun jälkeen 154 potilasta, joilla oli hyperfosfatemia (keskiarvofosfori 7.5 mg/dl) ja dialyysihoidossa oleva CKD:n potilas satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan 1, 6 tai 8 Auryxia-tablettia/vrk 4 viikon ajan. Auryxia annettiin aterioiden yhteydessä; 1 tablettia/vrk saaneita henkilöitä ohjeistettiin ottamaan se päivän suurimman aterian yhteydessä, ja 6 tai 8 tablettia/vrk saaneet henkilöt ottivat jaettuja annoksia missä tahansa jaossa aterioiden yhteydessä. Annoksesta riippuvainen fosforin väheneminen todettiin 7. päivään mennessä, ja se pysyi suhteellisen vakaana hoidon ajan. Seerumin keskimääräisen fosforin osoitetut laskut lähtötilanteesta viikolle 4 olivat merkitsevästi suurempia 6 ja 8 tabletilla/vrk kuin 1 tabletilla/vrk (p<0,0001). Seerumin fosforin keskimääräinen väheneminen viikolla 4 oli 0,1 mg/dl 1 tabletilla/vrk, 1,9 mg/dl 6 tabletilla/vrk ja 2,1 mg/dl 8 tabletilla/vrk.

Raudanpuuteanemia kroonisessa munuaistaudissa, joka ei ole dialyysihoidossa

Tutkimus KRX-0502-306 (NCT 02268994)

Auryxia-valmisteen teho raudanpuuteanemian hoidossa aikuispotilailla, jotka sairastavat kroonista munuaistautia ja jotka eivät ole dialyysihoidossa, osoitettin24 viikkoa kestäneessä 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, joka koostui seuraavista osista: 16 vrk, satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumelääkekontrolloidusta tehojaksosta, jota seurasi 8 viikon avoin turvajakso, jonka aikana kaikki tutkimukseen jääneet potilaat, mukaan lukien lumelääkeryhmä, saivat Auryxiaa. Tutkimukseen otettiin potilaita, joiden eGFR oli <60 ml/min/1,73m², jotka eivät sietäneet suun kautta otettavia rautavalmisteita tai joiden terapeuttinen vaste suun kautta otettaviin rautavalmisteisiin oli ollut riittämätön, joiden Hgb-arvo oli ≥ 9,0 g/dl ja ≤ 11,5 g/dl, joiden seerumin ferritiini oli ≤ 200 ng/ml ja TSAT-arvo ≤ 25 %. Potilaat satunnaistettiin joko Auryxia-hoitoon (n=117) tai lumelääkkeeseen (n= 117). Auryxia- tai lumelääkkeen annostelu aloitettiin 3 tabletilla päivässä aterian yhteydessä. Annoksen titraus saattoi tapahtua viikoilla 4, 8 ja 12 satunnaistetun jakson aikana ja viikoilla 18 ja 20 turvallisuuden jatkamisjakson aikana Hgb-vasteen perusteella. Suun kautta tai suonensisäisesti annettavan raudan tai erytropoieesia stimuloivien aineiden (ESA) käyttö ei ollut sallittua missään vaiheessa tutkimuksen aikana.

Potilaiden keski-ikä oli 65 vuotta (vaihteluväli 26-93 vuotta); 63 % oli naisia, 69 % valkoihoisia, 30 % afroamerikkalaisia ja <2 % muuta rotua.

Tärkein tehon tulosmittari oli niiden tutkittavien osuus, jotka saavuttivat Hgb:n nousun≥ 1,0 g/dl missä tahansa ajankohdassa lähtötilanteen ja 16 viikon satunnaistetun jakson lopun välillä.

Taulukko 4: Auryxian teho raudanpuuteanemian hoidossa kroonisessa munuaistaudissa (ei dialyysihoidossa)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	kpl-arvo
Potilaiden osuus, jotka saavuttivat hemoglobiinin nousun > 1.0 g/dl missä tahansa ajankohdassa 16 viikon satunnaistetun jakson aikana	52 %	19 %	<0.001

16 viikon satunnaistetun jakson aikana 49 % Auryxia-haarassa olleista tutkittavista ja 15 % lumelääkehaarassa olleista tutkittavista (p <0.001) hemoglobiinin keskimääräinen muutos lähtötasosta ≥ 0,75 g/dl minkä tahansa 4 viikon ajanjakson aikana edellyttäen, että vähintään 1,0 g/dl:n nousu oli tapahtunut kyseisen 4 viikon ajanjakson aikana. Keskimääräinen hemoglobiini (0,75 ± 0,09 g/dl), seerumin ferritiini (163 ± 9 ng/ml) ja transferriinisaturaatio (18 ± 1 %) kasvoivat lähtötilanteesta 16 viikon satunnaistetun ajanjakson aikana Auryxia-haarassa.