BATF:n kohdegeenien tunnistaminen, jotka ovat kriittisiä sen toiminnalle immuunivasteissa

Abstract

BATF, immuunispesifinen AP-1-transkriptiotekijä, toimii yhdessä IRF4:n ja JUNB:n kanssa säätelemässä geenejä, jotka ovat tärkeitä vasta-aineiden luokkakytkennän rekombinaatiolle (CSR) B-soluissa ja erilaisten CD4+ T-apulais- (T helper, Th-) alaryhmien, mukaan lukien Th2-, Th9-, Th17- ja Tfh- eli Th2-, Th17- ja Tfh- eli Tfh- eli Tfh- eli Tfh- eli CD4+ T helper- (Th-) alaryhmät. BatfΔZ/ΔZ(KO)-hiirillä on fenotyyppejä, jotka liittyvät suoraan edellä mainittujen solutyyppien puutteisiin. Näiden fenotyyppien aiheuttamien geeniekspressiomuutosten määrittelemiseksi tehtiin RNA-seq-analyysi transkriptien profiloimiseksi KO- ja WT-hiirten B-soluissa. Bioinformaattisissa analyyseissä tunnistettiin 47 geeniä, joiden transkriptiot olivat joko yliedustettuina tai aliedustettuina BATF:n puuttuessa. Monet transkripteistä, joiden havaittiin olevan väärin säädeltyjä KO B-soluissa, olivat väärin säädeltyjä myös KO T-soluissa, mikä viittaa siihen, että nämä geenit ovat BATF:n transkriptiotoiminnan yhteisiä molekyylikohteita. Retrovirusvälitteinen BATF:n uudelleenekspressio KO-soluissa johti näiden kohdegeenien asianmukaiseen säätelyyn. Lisäksi BATF:llä rekonstituoidut KO-B-solut kykenivät käymään läpi CSR:n, ja BATF:ää uudelleen ilmentävät naiivit CD4+ T-solut pystyivät erilaistumaan Th2- ja Th17-alaryhmiksi. Nykyisissä ponnisteluissamme käytetään tätä pelastusstrategiaa retrovirusten kanssa, jotka ilmentävät BATF-proteiineja, jotka on muunnettu niiden DNA:n sitoutumis-, dimerisaatio- ja transkriptionaalisten ominaisuuksien suhteen, jotta ymmärrettäisiin paremmin molekulaarisia parametreja, jotka säätelevät sitä, miten BATF säätelee geenijoukkoja B- ja T-soluissa. Pitkän aikavälin tavoitteemme on hyödyntää BATF:n säätelyä in vivo -strategioissa tulehduksen ja autoimmuunisairauksien hallitsemiseksi.