Bcl3 säätelee pro-survival- ja pro-inflammatorista geeniekspressiota ihon T-solulymfoomassa

Pitkälle edenneille ihon T-solulymfoomavaiheille (Cutaneous T-cell lymfooma, CTCL) on ominaista paitsi tulehdusta aiheuttavien sytokiinien alentunut taso, mikä johtaa suureen alttiuteen infektioille, vaan myös NFκB:n korkea konstitutiivinen aktiivisuus, joka edistää solujen selviytymistä ja vastustuskykyä apoptoosia vastaan. IκB-perheeseen kuuluvan proto-onkogeenin Bcl3:n lisääntynyt ilmentyminen liittyy ihmisen eri syöpätyyppien patogeneesiin, mutta Bcl3:n toimintaa ja säätelyä CTCL:ssä ei ole tutkittu. Tässä tutkimuksessa osoitamme, että Bcl3 ilmentyy voimakkaasti CTCL Hut-78- ja HH-soluissa. Bcl3-tasojen tukahduttaminen vähentää selviytymistä edistävien geenien cIAP1 ja cIAP2 ilmentymistä, vähentää solujen elinkelpoisuutta ja lisää CTCL:n apoptoosia. Mielenkiintoista on, että Bcl3:n suppressio lisää samanaikaisesti pro-inflammatoristen sytokiinien IL-8 ja IL-17 ilmentymistä ja vapautumista CTCL-soluissa. Kromatiinin immunoprecipitaatiotutkimukset osoittavat, että Bcl3 säätelee cIAP1-, cIAP2-, IL-8- ja IL-17-geenien ilmentymistä sitoutumalla suoraan niiden promoottoreihin. Bcl3:n ilmentymistä säätelee bortetsomibin (BZ) välittämä proteasomin esto, ja BZ estää Bcl3:n rekrytoitumisen kohdepromoottoreihinsa, minkä seurauksena cIAP1:n ja cIAP2:n ilmentyminen vähenee mutta IL-8:n ja IL-17:n ilmentyminen lisääntyy. Bcl3:n ilmentymistä säädellään NFκB-alayksikön vaihdolla Bcl3-promoottoriin. Käsittelemättömissä soluissa Bcl3-promoottorin valtaavat pääasiassa p65/p50-heterodimeerit, mikä indusoi Bcl3:n ilmentymistä; BZ:llä käsitellyissä soluissa p65/50-heterodimeerit korvautuvat kuitenkin p52-alayksiköillä, mikä johtaa Bcl3:n transkription repressioon. Nämä tiedot tarjoavat ensimmäisen näkemyksen Bcl3:n toiminnasta ja säätelystä CTCL:ssä ja osoittavat, että Bcl3:lla on tärkeä eloonjäämistä edistävä ja immunosuppressiivinen rooli näissä soluissa.