Bexaroteeni

Beksaroteenin vaikutusmekanismi

Beksaroteeni sitoutuu RXR:iin ja aktivoi RXR:iä, jotka toimivat ligandien aktivoimina transkriptiotekijöinä, jotka säätelevät geenien ilmentymistä. Tämä johtaa solujen kasvun, apoptoosin ja erilaistumisen modulointiin. Beksaroteeni estää in vitro joidenkin hematopoieettista (veri) ja okasoluperäisten (iho) kasvainsolulinjojen kasvua. Se aiheuttaa myös kasvaimen taantumista in vivo joissakin eläinmalleissa. Beksaroteenin tarkkaa vaikutusmekanismia ihon T-solulymfooman (CTCL) hoidossa ei tunneta.

Beksaroteenin farmakologia

• Puoliintumisaika: 7 h
• Piikkiaika plasmassa: 2 h
• Valkuaisaineeseen sitoutunut: >99%
• Metabolia: CYP3A4-entsyymien välityksellä
• Metaboliitit: 6- ja 7-hydroksibeksaroteeni, 6- ja 7-okso-beksaroteeni
• Erittyminen: Sappi

Beksaroteenin annostus ja antotapa

Beksaroteenikapselit

Jokainen pehmeä gelatiinikapseli suun kautta otettavaksi sisältää 75 mg bexaroteenia. Suositeltu aloitusannos on 300 mg/m2/vrk.

• Beksaroteeni-kapselit tulee ottaa kertaluonteisena vuorokausiannoksena suun kautta aterian yhteydessä, koska turvallisuus- ja tehotiedot perustuvat annosteluun ruoan kanssa.
• Asetuksen muutosohjeet: Beksaroteenikapselien 300 mg/m2/vrk:n annostaso voidaan muuttaa 200 mg/m2/vrk:ksi ja sitten 100 mg/m2/vrk:ksi tai keskeyttää väliaikaisesti, jos toksisuus sitä edellyttää.
• Jos kasvainvastetta ei ole ilmennyt 8 viikon hoidon jälkeen ja jos aloitusannos 300 mg/m2/vrk on hyvin siedetty, annos voidaan nostaa 400 mg/m2/vrk:iin huolellisen seurannan jälkeen.
• Hoidon kesto: Kliinisissä tutkimuksissa CTCL:n hoidossa bexaroteenikapseleita on annettu jopa 97 viikon ajan.
• Hoitoa on jatkettava niin kauan kuin potilas saa hoitohyötyä.

Beksaroteenigeeli 1 %

• Paikallisesti: Bexaroteenigeeliä levitetään tavallisesti sairastuneille alueille kerran joka toinen päivä ensimmäisen viikon ajan, minkä jälkeen hoitoa lisätään viikoittain siten, että se levitetään kerran päivässä, sitten kaksi kertaa päivässä, sitten kolme kertaa päivässä ja lopuksi neljä kertaa päivässä.
• Käytetään vain iholle. Bexarotene-geeliä ei saa levittää limakalvoille, kuten silmiin, nenään, suuhun, huuliin, emättimeen, peniksen kärkeen, peräsuoleen tai peräaukkoon. Vältä levittämistä terveille ihoalueille, koska ärsytystä tai punoitusta voi esiintyä.
• Kädet on pestävä välittömästi saippualla ja vedellä ennen bexarotene-geelin käyttöä ja sen jälkeen. Peitä vaurioitunut ihoalue runsaalla kerroksella geeliä. Anna geelin kuivua 5-10 minuuttia ennen kuin peität alueen vaatteilla.
• Hoitoaluetta ei saa peittää, sitoa tai kääriä. Odota vähintään 20 minuuttia suihkun tai kylvyn jälkeen, ennen kuin käytät paikallisesti bexaroteenia. Käytä ihoa pestessä mietoa saippuaa ärsytyksen vähentämiseksi. Vältä suihkussa käyntiä, uimista tai uintia vähintään 3 tunnin ajan bexarotene-geelin levittämisen jälkeen.

Bexarotene-valmisteen seuranta

• Bexarotene-kapselit aiheuttavat useimmilla potilailla merkittäviä lipidipoikkeavuuksia (korkeat veren rasvat). Näitä on seurattava ja hoidettava pitkäaikaishoidon aikana. Paastoveren rasva-arvot on määritettävä ennen hoidon aloittamista ja viikoittain, kunnes lipidivaste bexaroteenikapseleille on vakiintunut, mikä tapahtuu yleensä 2-4 viikon kuluessa, ja sen jälkeen kahdeksan viikon välein. Paastotriglyseridien on oltava normaalit tai normalisoituneet asianmukaisella toimenpiteellä ennen suun kautta otettavan bexaroteenihoidon aloittamista. Triglyseridipitoisuus on pyrittävä pitämään alle 400 mg/dl haimatulehduksen riskin vähentämiseksi. On harkittava lipidejä alentavan lääkityksen aloittamista ennen bexaroteenihoitoa suuren riskin henkilöillä.
• Jos paaston triglyseridit kohoavat bexaroteenihoidon aikana, on aloitettava lipidejä alentava lääkitys ja tarvittaessa pienennettävä tai keskeytettävä bexaroteenikapselien annosta. Mahdollisen lääkeaineinteraktion vuoksi gemfibrotsiilia ei suositella käytettäväksi bexaroteenikapselien kanssa. Sen sijaan suositellaan atorvastatiinia.
• CTCL-potilaita, joilla on haimatulehduksen riskitekijöitä (aiempi haimatulehdus, hallitsematon hyperlipidemia, liiallinen alkoholinkäyttö, hallitsematon diabetes mellitus, sappitietulehdus ja lääkkeet, joiden tiedetään suurentavan triglyseridipitoisuuksia tai liittyvän haimatoksisuuteen), ei yleensä pidä hoitaa bexaroteenikapseleilla.
• CTCL:ää sairastavilla potilailla, jotka saivat suun kautta annettavan bexaroteenin aloitusannoksen 300 mg/m2/vrk, on havaittu maksan toimintakokeiden (LFT) kohoamista. Lähtötason LFT-arvot on hankittava, ja LFT-arvoja on seurattava huolellisesti yhden, kahden ja neljän viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, ja jos ne ovat vakaat, vähintään kahdeksan viikon välein sen jälkeen hoidon aikana. Hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava, jos testitulokset ovat yli kolminkertaiset SGOT/AST-, SGPT/ALT- tai bilirubiiniarvojen ylärajaan nähden.
• Bexaroteeni-kapselit aiheuttavat biokemiallisia viitteitä tai kliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan (kilpirauhasen vajaatoiminta) noin puolella kaikista hoidetuista potilaista. Kilpirauhasen toimintakokeet on otettava lähtötilanteessa ja potilaita on seurattava hoidon aikana.
• Valkosolujen määrä (WBC) erotusarvoineen on määritettävä lähtötilanteessa ja määräajoin hoidon aikana. leukopeniaa (alentunut WBC) on raportoitu noin 43 %:lla potilaista, jotka saivat suun kautta otettavan bexaroteenin aloitusannoksen, joka oli suurempi kuin 300 mg/m2/vrk.
• Beksaroteenikapselilla hoidetuille potilaille, joilla esiintyy näkövaikeuksia, on tehtävä asianmukainen silmälääkärin arvio.

Fotosensitiivisyys

Retinoideihin on luokkana liitetty valoherkkyyttä. Lievää fototoksisuutta, joka ilmenee auringonpolttamana ja ihon herkkyytenä auringonvalolle, on havaittu potilailla, jotka altistuvat suoralle auringonvalolle oraalisen bexaroteenihoidon aikana. Potilaita on kehotettava minimoimaan altistuminen auringonvalolle ja keinotekoiselle ultraviolettivalolle (mukaan lukien valohoito ja solarium) bexaroteenihoidon aikana.

Bexaroteenista johtuvat haittavaikutukset

Bexaroteenikapselien turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa. Yleisimmät haittavaikutukset, joiden esiintyvyys oli vähintään 10 % CTCL:ää sairastavilla potilailla, joita hoidettiin aloitusannoksella 300 mg/m2/vrk, ovat:

• lipidihäiriöt (kohonneet triglyseridit, kohonnut kokonais- ja LDL-kolesteroli ja alentunut HDL-kolesteroli)
• hypotyreoosi
• päänsärky
• heikkous
• ihottuma
• leukopenia, anemia (alhainen valkosolujen määrä ja hemoglobiini)
• pahoinvointi
• infektio
• perifeerinen ödeema (nilkan turvotus), vatsakipu ja kuiva iho.

Paikallisesti käytettävän bexaroteenin yhteydessä raportoituja haittavaikutuksia (esiintyvyys >10 %) ovat:

• Ihottuma (72 %)
• Pruritus / kutina (36 %)
• Kipu (30 %)
• Infektio (18 %)
• Kosketusihottuma (14 %)
• Päänsärky (14 %) .

Paikallisesti käytettävän bexaroteenin haittavaikutukset, joiden esiintyvyys on ollut 1-10 %, ovat olleet:

• Ödeema / turvotus (10 %)
• Hyperlipaemia (10 %)
• Heikkous (6 %)
• Eksfoliatiivinen dermatiitti (6 %)
• Leukopenia (6 %)
• Leukopenia (6 %)
• lymfadenopatia (6 %)

Valkosolumuutokset (6 %)

• Yskä (6 %), nielutulehdus (6 %)
• Hikoilu (6 %)

Beksaaroteenin vasta-aiheet

• Beksaaroteenikapselit ovat vasta-aiheisia potilaille, joilla on tiedossa oleva yliherkkyys (allergia) beksaaroteenille tai valmisteen muille aineosille.
• Okklusiivisia sidoksia ei saa käyttää 1 %:n bexaroteenigeelin kanssa.

Lääkeinteraktiot

• Bexaroteenin kanssa ei ole tehty virallisia tutkimuksia lääkkeiden yhteisvaikutusten arvioimiseksi. Sytokromi P450 3A4 -entsyymien kautta tapahtuvan beksaroteenin metabolian perusteella ketokonatsolin, itrakonatsolin, erytromysiinin, gemfibrotsiilin, greippimehun ja muiden sytokromi P450 3A4 -entsyymin estäjien odotettaisiin johtavan plasman beksaroteenipitoisuuksien suurenemiseen. Lisäksi rifampisiini, fenytoiini, fenobarbitaali ja muut sytokromi P450 3A4:n induktorit saattavat alentaa plasman bexaroteenipitoisuuksia.
• Beksaroteenikapselien ja gemfibrotsiilin samanaikainen anto johtaa bexaroteenipitoisuuksien huomattavaan nousuun plasmassa, mikä todennäköisesti ainakin osittain liittyy gemfibrotsiilin aiheuttamaan sytokromi P450 3A4:n estoon. Samanlaisissa olosuhteissa samanaikainen anto atorvastatiinin kanssa ei vaikuta bexaroteenipitoisuuksiin.

Beksaroteenin käyttö erityisryhmissä

Raskaus: Kategoria X

• Beksaroteeni-kapselit voivat aiheuttaa sikiövaurioita, kun niitä annetaan raskaana olevalle naiselle, eikä hoitoa tule antaa raskaana olevalle naiselle tai naiselle, joka aikoo tulla raskaaksi. Jos nainen tulee raskaaksi suun kautta otettavan bexaroteenin käytön aikana, hoito on lopetettava välittömästi ja naiselle on annettava asianmukaista neuvontaa. Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista bexaroteenikapseleita käytettäessä. Negatiivinen raskaustesti (esim. seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini, beeta-HCG), jonka herkkyys on vähintään 50 mlU/L, on tehtävä viikon kuluessa ennen oraalisen hoidon aloittamista, ja raskaustesti on toistettava kuukausittain, kun potilas jatkaa hoitoa.
• Miehillä potilailla, joilla on seksikumppaneita, jotka ovat raskaana, jotka voivat olla raskaana tai jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä kondomia yhdynnässä, kun he ovat ottaneet bexaroteenikapseleita, ja vähintään kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Hoito on aloitettava normaalien kuukautisten toisena tai kolmantena päivänä. Potilaalle tulee antaa enintään yhden kuukauden kapselimäärä, jotta raskaustestien tulokset voidaan arvioida ja raskauden ja synnynnäisten epämuodostumien välttämistä koskevaa neuvontaa voidaan vahvistaa.

Käyttö imettäville äideille

Ei tiedetä, erittyykö bexaroteeni ihmismaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät ihmismaitoon ja koska imettävillä lapsilla voi esiintyä vakavia haittavaikutuksia, on päätettävä imetyksen keskeyttämisestä tai suun kautta otettavan bexaroteenin lopettamisesta ottaen huomioon lääkkeen merkitys äidille.

Käyttö lapsilla

Turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole osoitettu.

A-vitamiinilisäys

Beksaroteenin ja A-vitamiinin välisen suhteen vuoksi potilaita on neuvottava rajoittamaan A-vitamiinilisät ≤15 000 IU/vrk mahdollisten additiivisten toksisten vaikutusten välttämiseksi.

Potilaat, joilla on diabetes mellitus

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa bexaroteenikapseleita potilaille, jotka käyttävät insuliinia, insuliinin eritystä tehostavia aineita (esim. sulfonyyliureat) tai insuliinille herkistäviä aineita (esim. tiatsolidiinidioniluokka). Vaikutusmekanisminsa perusteella bexaroteenikapselit voivat tehostaa näiden aineiden vaikutusta, mikä voi johtaa hypoglykemiaan (alhainen verensokeri).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa (munuaissairautta) sairastavilla potilailla ei ole tehty virallisia tutkimuksia. Beksaroteenin ja sen tunnettujen metaboliittien poistuminen virtsaan on pieni erittymisreitti beksaroteenille (<1 % annetusta annoksesta), mutta koska munuaisten vajaatoiminta voi johtaa merkittäviin proteiineihin sitoutumisen muutoksiin ja koska beksaroteeni on >99 %:sti proteiineihin sitoutunutta, farmakokinetiikka (lääkeainepitoisuudet) voi muuttua potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Beksaroteenin yliannostus

Yliannostuksesta ei ole raportoitu kliinisiä kokemuksia. Mahdollinen bexaroteenikapselien yliannostus on hoidettava tukihoidolla potilaan osoittamien merkkien ja oireiden osalta.