Columbia University Irving Medical Center
Ensimmäinen systemaattinen tutkimus sellaisten potilaiden genomista, joilla on ALK-negatiivinen anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALCL), joka on non-Hodgkinin lymfooman (NHL) erityisen aggressiivinen muoto, osoittaa, että monissa tautitapauksissa tautia ohjaavat muutokset JAK/STAT3-solun signalointireitissä. Tutkimus osoittaa myös, että ihmisestä peräisin olevia ALCL-kasvaimia istutetuilla hiirillä tautia voidaan estää tähän reittiin kohdistuvilla yhdisteillä, mikä herättää toiveita tehokkaampien hoitojen kehittämisestä pian. Columbia University Medical Centerin (CUMC) ja Weill Cornell Medical Collegen tutkijoiden johtama tutkimus julkaistiin tänään Cancer Cell -lehden verkkopainoksessa.
”Nykyiset hoitomuodot tähän lymfoomamuotoon eivät tehoa useimmissa tapauksissa. Nyt kun kuitenkin tiedämme mutaatiot, jotka aiheuttavat merkittävän prosenttiosuuden tapauksista, voimme kuvitella uutta, yksilöllistä genomista lähestymistapaa ALK-negatiivisen ALCL:n hoitoon”, sanoi tutkimuksen toinen johtaja Raul Rabadan, PhD, systeemibiologian ja biolääketieteellisen informaatiotieteen apulaisprofessori Columbian yliopistossa. Toinen tutkimuksen toinen johtaja on Giorgio Inghirami, MD, Weill Cornell Medical Collegesta.
Joka vuosi diagnosoidaan noin 70 000 NHL-tapausta; ALCL:n osuus niistä on noin 3 prosenttia. Potilaat, joilla on systeeminen ALCL (tauti, joka on levinnyt useisiin kehon paikkoihin), jakautuvat kahteen ryhmään sen mukaan, ilmentävätkö heidän solunsa ALK-proteiinin (anaplastinen lymfoomakinaasi) epänormaalia muotoa. ALK-positiiviset lymfoomat reagoivat yleensä hyvin solunsalpaajahoitoon, ja pitkäaikainen taudista vapaa elossaololuku on yli 70 prosenttia. Näiden lymfoomien tiedetään johtuvan kahden geenin fuusiosta, joka tuottaa epänormaalia proteiinia, joka aktivoi kolmannen geenin, STAT3:n. ALK-negatiivisia lymfoomia sairastavien potilaiden ennuste on huonompi, ja pitkäaikainen eloonjäämisaste on alle 50 prosenttia. Tämän tautimuodon syystä tiedetään hyvin vähän.
Saadakseen lisää tietoa ALCL:n genetiikasta tohtori Rabadan ja hänen kollegansa sekvensoivat 155 ALCL-potilaan ja 74 kontrollipotilaan (potilaat, joilla on muita lymfoomamuotoja) kasvainsolujen eksomit (genomien proteiineja koodaava osa) ja RNA:n. Ryhmä löysi mutaatioita joko JAK1:ssä tai STAT3:ssa noin 20 prosentilta 88 potilaasta, joilla oli ALK-negatiivinen ALCL. Näistä 20 prosentista 38 prosentilla oli mutaatioita molemmissa geeneissä.
Joko JAK1- tai STAT3-mutaatiot voivat aiheuttaa epänormaalin aktivoitumisen JAK/STAT3-signalointireitillä, joka välittää kemiallisia signaaleja solun ulkopuolelta solun tuman geeneihin. Tämän reitin yliaktivoituminen on yhdistetty erilaisiin syöpämuotoihin.
Tutkijat havaitsivat myös useita uusia geenifuusioita, joista osa näyttää aktivoivan JAK/STAT3-reittiä. Potilailla, joilla oli näitä geenifuusioita, ei ollut JAK1- tai STAT3-mutaatioita, mikä viittaa siihen, että fuusiot ovat ALK-negatiivisen ALCL:n itsenäinen syy.
Vahvistaakseen, voivatko JAK1- ja STAT3-mutaatiot aiheuttaa ALK-negatiivista ALCL:ää, tutkijat indusoivat näitä mutaatioita normaaleissa ihmisen soluissa. Mutaatiot johtivat sairaisiin soluihin.
Tutkijat testasivat lopuksi JAK/STAT3-reitin estäjiä hiirillä, joille oli istutettu ALK-negatiivista ALCL:ää sairastavilta potilailta peräisin olevia kasvaimia. Kasvaimen kasvu estyi merkittävästi verrattuna kontrolleihin. ”Tuloksemme osoittavat, että JAK/STAT3-reittiin kohdistuvat lääkkeet tarjoavat käyttökelpoisen hoitostrategian ALCL-potilaiden osajoukossa”, totesi tohtori Rabadan. ”FDA on hyväksynyt pari JAK/STAT3:n estäjää psoriaasin ja nivelreuman hoitoon, ja useita muita on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa. Näitä voitaisiin testata potilailla, joiden geneettinen profiili vastaa tutkimuksessamme tunnistamiamme potilaita.”