Eraxis

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Anidulafungiini on sienilääke .

Farmakokinetiikka

Yleiset farmakokineettiset ominaisuudet

Anidulafungiinin farmakokinetiikkaa laskimonsisäisen (IV) annon jälkeen on luonnehdittu terveillä koehenkilöillä, erityisryhmillä ja potilailla. Anidulafungiinin systeemiset altistukset ovat annosproportionaalisia, ja niiden koehenkilöiden välinen vaihtelu on vähäistä (variaatiokerroin <25 %), kuten taulukossa 4 esitetään. Vakaa tila saavutettiin ensimmäisenä päivänä latausannoksen (kaksinkertainen päivittäiseen ylläpitoannokseen verrattuna) jälkeen, ja arvioitu plasman kertymiskerroin vakaassa tilassa on noin 2.

Taulukko 4: Anidulafungiinin keskimääräiset (%CV) vakaan tilan farmakokineettiset parametrit Anidulafungiinin laskimonsisäisen annostelun jälkeen kerran vuorokaudessa 10 päivän ajan terveillä aikuisilla koehenkilöillä

PK-parametri*	Anidulafungiinin laskimonsisäisen annostelun annosteluohjelma (LD/MD, mg)†
	70/35‡,§ (N=6)	200/100 (N=10)	260/130§,¶ (N=10)
Cmax, ss	3.55 (13.2)	8.6 (16.2)	10.9 (11.7)
AUCss	42.3 (14.5)	111.8 (24.9)	168.9 (10.8)
CL	0.84 (13.5)	0.94 (24.0)	0.78 (11.3)
t½	43.2 (17.7)	52.0 (11.7)	50.3 (9.7)
Cmaxss = vakaan tilan huippupitoisuus AUCss = vakaan tilan pinta-ala pitoisuuden vs. aikakäyrä CL = puhdistuma t ½ = terminaalinen eliminaation puoliintumisaika *Parametrit on saatu erillisistä tutkimuksista †LD/MD: latausannos/ylläpitoannos kerran vuorokaudessa ‡Tiedot kerättiin 7. päivänä §Turvallisuutta ja tehoa näillä annoksilla ei ole varmistettu ¶Seuraava yliannostus

Anidulafungiinin puhdistuma on noin 1 L/h, ja anidulafungiinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on 40±50 tuntia.

Jakaantuminen

Anidulafungiinin farmakokinetiikalle laskimonsisäisen annostelun jälkeen on ominaista lyhyt jakautumisen puoliintumisaika (0,5…1 tunti) ja 30…50 L:n jakautumistilavuus, joka on samankaltainen kuin elimistön nesteen kokonaistilavuus. Anidulafungiini sitoutuu laajasti (>99 %) ihmisen plasman proteiineihin.

Metabolia

Anidulafungiinin maksametaboliaa ei ole havaittu. Anidulafungiini ei ole kliinisesti merkityksellinen sytokromi P450 (CYP450) -isoentsyymien substraatti, induktori tai estäjä. On epätodennäköistä, että anidulafungiinilla olisi kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia CYP450-isoentsyymien metaboloimien lääkkeiden metaboliaan.

Anidulafungiini hajoaa hitaasti kemiallisesti fysiologisessa lämpötilassa ja pH:ssa rengasrakenteiseksi peptidiksi, jolla ei ole sienilääkkeellistä vaikutusta. Anidulafungiinin in vitro hajoamisen puoliintumisaika fysiologisissa olosuhteissa on noin 24 tuntia. In vivo rengasavattu tuote muuntuu sen jälkeen peptidiseksi hajoamistuotteeksi ja eliminoituu.

Hajoaminen

Kliinisessä kerta-annostutkimuksessa annettiin radiomerkittyä (14C) anidulafungiinia terveille koehenkilöille. Noin 30 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta eliminoitui ulosteeseen 9 päivän aikana, josta alle 10 % oli ehjää lääkettä. Alle 1 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta erittyi virtsaan. Anidulafungiinipitoisuudet laskivat alle määritysrajan 6 päivää annoksen jälkeen. Lääkkeestä peräisin olevaa radioaktiivisuutta havaittiin vähäisiä määriä veressä, virtsassa ja ulosteessa 8 viikkoa annoksen jälkeen.

Spesifiset väestöryhmät

Sieni-infektiopotilaat

Populaatiofarmakokineettiset analyysit neljästä kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 107 miespuolista ja 118 naispuolista potilasta, joilla oli sieni-infektioita, osoittivat, että ikä, rotu tai sellaisten samanaikaisten lääkkeiden esiintyminen, jotka tunnetusti ovat metabolisten aineiden substraatteja, inhibiittoreja tai induktoreja, eivät vaikuta anidulafungiinin farmakokineettisiin parametreihin.

Anidulafungiinin farmakokinetiikka sieni-infektioita sairastavilla potilailla on samanlainen kuin terveillä henkilöillä havaittu. Anidulafungiinin farmakokineettiset parametrit, jotka on arvioitu populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen avulla 50 mg/vrk:n tai 100 mg/vrk:n ylläpitoannoksen (latausannoksen jälkeen) laskimoon antamisen jälkeen, on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5: Anidulafungiinin keskimääräiset (%CV) vakaan tilan farmakokineettiset parametrit anidulafungiinin IV-annostelun jälkeen sieni-infektiopotilailla, jotka on arvioitu käyttäen populaatiofarmakokineettistä mallinnusta

PK-parametri*	Anidulafungiinin IV-annosteluohjelma (LD/MD, mg)†
	100/50	200/100
Cmax, ss	4.2 (22.4)	7.2 (23.3)
Cmin, ss	1.6 (42.1)	3.3 (41.8)
	AUCSS	55.2 (32.5)	110.3 (32.5)
CL	1.0 (33.5)
t½,β,‡	26.5 (28.5)
*Kaikki parametrit arvioitiin populaatiomallinnuksella käyttäen kahden jaoston mallia, jossa eliminaatio on ensimmäisen kertaluvun mukainen; AUCss, Cmaxss ja Cminss (vakaan tilan läpimittainen plasmapitoisuus) arvioitiin käyttämällä yksittäisiä PK-parametreja ja infuusionopeutta 1 mg/min suositeltujen 50 ja 100 mg/vrk:n suositeltujen annosten antamiseksi. †LD/MD: latausannos/vuorokautinen ylläpitoannos ‡ t½β on vallitseva eliminaation puoliintumisaika, joka luonnehtii suurinta osaa pitoisuus-½, β-aikaprofiilista

Sukupuoli

Annostuksen mukauttamista ei tarvita sukupuolen perusteella. Anidulafungiinin plasmapitoisuudet terveillä miehillä ja naisilla olivat samanlaiset. Moniannostutkimuksissa potilailla lääkkeen puhdistuma oli hieman nopeampi (noin 22 %) miehillä.

Geriatria

Ikäaikaispotilailla ei tarvita annostuksen mukautuksia. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että mediaanipuhdistuma erosi hieman iäkkäiden (potilaat ≥65, mediaani CL=1,07 L/h) ja muiden kuin iäkkäiden (potilaat <65, mediaani CL=1,22 L/h) ryhmän välillä ja puhdistuman vaihteluväli oli samankaltainen.

Rotu

Rotuun perustuvia annostuksen säätöjä ei tarvita. Anidulafungiinin farmakokinetiikka oli samanlainen valkoihoisilla, mustilla, aasialaisilla ja latinalaisamerikkalaisilla.

HIV-status

Annostuksen mukauttamista ei tarvita HIV-statuksen perusteella riippumatta samanaikaisesta antiretroviraalisesta hoidosta.

Hepatiittinen vajaatoiminta

Anidulafungiini ei metaboloidu maksassa. Anidulafungiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin henkilöillä, joilla oli Child-Pugh-luokan A, B tai C maksan vajaatoiminta. Anidulafungiinipitoisuudet eivät suurentuneet henkilöillä, joilla oli minkä tahansa asteinen maksan vajaatoiminta. Vaikka Child-Pugh C -maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittiin lievää AUC:n pienenemistä, se oli terveillä koehenkilöillä havaittujen populaatioestimaattien vaihteluvälillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Anidulafungiinin munuaispuhdistuma on vähäinen. Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui koehenkilöitä, joilla oli lievä, keskivaikea, vaikea tai loppuvaiheen (dialyysistä riippuvainen) munuaisten vajaatoiminta, anidulafungiinin farmakokinetiikka oli samanlainen kuin havaittiin koehenkilöillä, joilla oli normaali munuaisten toiminta. Anidulafungiini ei ole dialysoitavissa, ja sitä voidaan antaa ottamatta huomioon hemodialyysin ajankohtaa.

Pediatria

Anidulafungiinin farmakokinetiikkaa päivittäisten annosten jälkeen tutkittiin immuunipuutteisilla lapsipotilailla (2-11-vuotiaat) ja nuorilla (12-17-vuotiaat), joilla oli neutropenia. Vakaa tila saavutettiin ensimmäisenä päivänä latausannoksen (kaksinkertainen ylläpitoannokseen verrattuna) antamisen jälkeen, ja Cmax- ja AUCss-arvot kasvoivat annosproportionaalisesti. Pitoisuudet ja altistukset 0,75 ja 1,5 mg/kg/vrk:n ylläpitoannosten antamisen jälkeen olivat tässä populaatiossa samankaltaisia kuin aikuisilla havaitut pitoisuudet ja altistukset 50 ja 100 mg/vrk:n ylläpitoannosten jälkeen (ks. taulukko 6).

Taulukko 6: Anidulafungiinin keskimääräiset (%CV) vakaan tilan farmakokineettiset parametrit Anidulafungiinin kerran vuorokaudessa tapahtuvan laskimonsisäisen annostelun jälkeen pediatrisilla koehenkilöillä

PK-parametri*	Anidulafungiinin laskimonsisäisen annostelun annostelusuunnitelma (LD/MD, mg/kg)†
	1.5/0.75		3.0/1.5
Ikäryhmä ‡	2-11 vuotta (N = 6)	12-17 vuotta (N = 6)	2-11 vuotta (N = 6)	12-17 vuotta (N = 6)
Cmax, ss	3.32 (50.0)	4.35 (22.5)	7.57 (34.2)	6.88 (24.3)
AUCss	41.1 (38.4)	56.2 (27.8)	96.1 (39.5)	102.9 (28.2)
*Tiedot kerättiin päivänä 5 †LD/MD: latausannos/päivittäinen ylläpitoannos ‡Turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu lapsipotilailla, jotka ovat ≤16-vuotiaita

Lääkeinteraktiot

In vitro-tutkimukset osoittivat, että ihmisen sytokromi P450:n tai eristettyjen ihmisen hepatosyyttien toimesta anidulafungiini ei metaboloidu, eikä se estä merkittävästi ihmisen CYP-isoformien (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A) toimintaa kliinisesti merkityksellisissä pitoisuuksissa. Kliinisesti merkityksellisiä lääkeaineinteraktioita ei havaittu lääkkeillä, joita todennäköisesti annetaan samanaikaisesti anidulafungiinin kanssa.

Syklosporiini (CYP3A4:n substraatti)

Tutkimuksessa, jossa 12 tervettä aikuista koehenkilöä sai 200 mg:n latausannoksen jälkeen (päivinä 1-8) 100 mg/vrk ylläpitoannoksen anidulafungiinia 100 mg:n vuorokausiannoksella yhdistettynä 1.25 mg/kg oraalista siklosporiinia kahdesti vuorokaudessa (päivinä 5-8), siklosporiini ei muuttanut merkittävästi anidulafungiinin vakaan tilan C-arvoa; anidulafungiinin vakaan tilan AUC-arvo suureni 22 %. Erillinen in vitro -tutkimus osoitti, että anidulafungiinilla ei ole vaikutusta siklosporiinin metaboliaan .

Vorikonatsoli (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4:n estäjä ja substraatti)

Tutkimuksessa, jossa 17 tervettä koehenkilöä sai 100 mg/vrk anidulafungiinia ylläpitoannoksena 200 mg:n latausannoksen jälkeen, 200 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta otettavaa vorikonatsolia (kahden 400 mg:n latausannoksen jälkeen) ja molempia yhdessä, anidulafungiinin ja vorikonatsolin vakiintuneen tilan Cmax-arvo ja AUC-arvo eivät merkitsevästi muuttuneet samanaikaisen annostelun seurauksena .

Takrolimuusi (CYP3A4:n substraatti)

Tutkimuksessa, jossa 35 tervettä koehenkilöä sai suun kautta 5 mg:n kerta-annoksen takrolimuusia (päivänä 1), 100 mg/vrk:n ylläpitoannoksen anidulafungiinia 200 mg:n latausannoksen jälkeen (päivinä 4-12) ja molempia yhdistelmänä (päivänä 13), anidulafungiinin ja takrolimuusin tasaantuneen tilan Cmax-arvot ja AUC-arvot pysähtyneessä tilassa (päivänä 13), anidulafungiinin ja takrolimuusin samanaikaisannostus ei muuttunut merkittävästi .

Rifampisiini (voimakas CYP450-induktori)

Anidulafungiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin 27 potilaalla, joille annettiin samanaikaisesti anidulafungiinia ja rifampiinia. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että verrattuna sellaisten potilaiden tietoihin, jotka eivät saaneet rifampisiinia, anidulafungiinin farmakokinetiikka ei muuttunut merkitsevästi rifampisiinin samanaikaisessa käytössä.

Amfoterisiini B:n liposomi injektiota varten

Anidulafungiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin 27:llä potilaalla, jotka saivat samanaikaisesti liposomaalista amfoterisiini B:tä. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että verrattuna sellaisten potilaiden tietoihin, jotka eivät saaneet amfoterisiini B:tä, anidulafungiinin farmakokinetiikka ei muuttunut merkittävästi amfoterisiini B:n samanaikaisen antamisen seurauksena.

Mikrobiologia

Aikutusmekanismi

Anidulafungiini on puolisynteettinen ekinokandiniini, jolla on sienilääkkeellistä aktiivisuutta. Anidulafungiini estää glukaanisyntaasia, entsyymiä, jota esiintyy sieni- mutta ei nisäkässoluissa. Tämä johtaa 1,3-β-D-glukaanin, sienen soluseinän olennaisen komponentin, muodostumisen estymiseen.

Resistenssi

Ekinokandiiniresistenssi johtuu pistemutaatioista glukaanisyntaasientsyymikompleksin alayksiköitä koodaavissa geeneissä (FKS1 ja FKS2). On raportoitu Candida-isolaateista, joiden herkkyys anidulafungiinille on vähentynyt, mikä viittaa mahdolliseen lääkeresistenssin kehittymiseen. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei täysin ymmärretä.

Antimikrobinen aktiivisuus

Anidulafungiinin on osoitettu olevan aktiivinen seuraavien mikro-organismien useimpia isolaatteja vastaan sekä in vitro että kliinisissä infektioissa:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Jäljempänä olevat in vitro -tiedot ovat saatavilla, mutta niiden kliinistä merkitystä ei tunneta. Vähintään 90 prosentilla seuraavista sienistä on in vitro pienin inhiboiva pitoisuus (MIC), joka on pienempi tai yhtä suuri kuin anidulafungiinin herkkyysrajapiste seuraavien

Candida-lajien isolaatteja vastaan. Anidulafungiinin tehoa näiden sienten aiheuttamien kliinisten infektioiden hoidossa ei kuitenkaan ole osoitettu riittävissä ja hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa:
Candida guilliermondii
Candida krusei

Herkkyystestaus

Kohtaisia tietoja herkkyystestien tulkintakriteereistä ja niihin liittyvistä testausmenetelmistä ja FDA:n tälle lääkkeelle tunnustamista laadunvalvontastandardeista, ks: https://www.fda.gov/STIC.

Toksikologia ja/tai farmakologia eläimillä

Maksatoksisuutta, mukaan lukien yksittäisten solujen hepatosellulaarista nekroosia, hepatosellulaarista hypertrofiaa ja lisääntynyttä maksan painoa, havaittiin 3 kuukauden tutkimuksissa apinoilla ja rotilla annoksilla, jotka vastasivat 5-6-kertaista ihmisen altistusta. Molemmilla lajeilla havaittiin hepatosellulaarista hypertrofiaa vielä kuukauden kuluttua annostelun päättymisestä.

Kliiniset tutkimukset

Kandidemia ja muut Candida-infektiot (vatsaontelon sisäinen abskessi ja vatsakalvotulehdus)

ERAXIS-valmisteen turvallisuutta ja tehoa arvioitiin vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkotutkimuksessa potilailla, joilla oli kandidemiaa ja/tai muunlaista invasiivista kandidiaasia. Potilaat satunnaistettiin saamaan kerran vuorokaudessa IV ERAXIS-valmistetta (200 mg:n latausannos, jota seurasi 100 mg:n ylläpitoannos) tai IV flukonatsolia (800 mg:n latausannos, jota seurasi 400 mg:n ylläpitoannos). Potilaat ryhmiteltiin APACHE II -pistemäärän (≤20 ja >20) ja neutropenian esiintymisen tai puuttumisen mukaan. Potilaat, joilla oli Candida-endokardiitti, osteomyeliitti tai aivokalvontulehdus, tai potilaat, joilla oli C. krusei -infektio, suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Hoitoa annettiin vähintään 14 ja enintään 42 päivän ajan. Molempien tutkimushaarojen potilaat saivat siirtyä suun kautta otettavaan flukonatsoliin vähintään 10 päivän laskimonsisäisen hoidon jälkeen edellyttäen, että he sietivät suun kautta annettavaa lääkitystä, olivat kuumeettomia vähintään 24 tunnin ajan ja viimeiset veriviljelyt olivat negatiivisia Candida-lajin suhteen.

Potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä ja joilla oli positiivinen Candida-lajin viljelmä tavanomaisesti steriilistä kohdasta ennen tutkimukseen tuloa (modifioitu aikomuspohjainen populaatio) otettiin mukaan analyysiin, joka analysoi kokonaisvaltaista vastetta laskimonsisäisen annostelun päättyessä. Onnistunut kokonaisvaste edellytti kliinistä paranemista tai paranemista (Candida-infektion merkkien ja oireiden merkittävä, mutta epätäydellinen häviäminen ilman uutta sienilääkehoitoa) ja dokumentoitua tai oletettua mikrobiologista häviämistä. Potilaat, joiden lopputulos oli epämääräinen, analysoitiin tässä populaatiossa epäonnistujina.

Kahdeksansataaviisikymmentäkuusi potilasta aiotusta hoitotarkoituksesta (ITT-populaatiosta) satunnaistettiin ja he saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä. ERAXIS-hoitoa saaneiden potilaiden ikähaarukka oli 16-89 vuotta, sukupuolijakauma oli 50 % miehiä ja 50 % naisia, ja rotujakauma oli 71 % valkoisia, 20 % mustia/afrikkalaisamerikkalaisia, 7 % latinalaisamerikkalaisia ja 2 % muita rotuja. Infuusiohoidon mediaanikesto oli ERAXIS-hoidossa 14 päivää ja flukonatsolihoidossa 11 päivää. Suun kautta annettavaa flukonatsolia saaneiden osalta suun kautta annettavan hoidon mediaanikesto oli 7 päivää ERAXIS-haarassa ja 5 päivää flukonatsolihaarassa.

Taulukossa 7 on esitetty potilaiden jakautuminen.

Taulukko 7: Potilaiden dispositio ja keskeyttämisen syyt Candidemia ja muut Candida-infektiot -tutkimuksessa

.

	ERAXIS n (%)	Fluconazole n (%)
Hoidetut potilaat	131	125
Potilaat, jotka saattoivat tutkimuksen loppuun 6 viikon seurannan kautta-up	94 (72)	80 (64)
TUTKIMUSLÄÄKITYKSEN LOPETTAMINEN
Tutkimuslääkityksen lopettaneet yhteensä	34 (26)	48 (38)
Haittavaikutusten vuoksi keskeytetty	12 (9)	21 (17)
Tehon puutteen vuoksi keskeytetty	11 (8)	16 (13)

Kahdeksansataa neljäkymmentä-viisi potilasta (127 ERAXIS, 118 flukonatsolia) täyttivät MITT-populaatioon sisällyttämisen kriteerit. Näistä 219 potilaalla (116 ERAXIS, 103 flukonatsolia) oli vain kandidemia. Kandemian riskitekijät molempien hoitohaarojen potilailla tässä tutkimuksessa olivat: keskuslaskimokatetrin käyttö (78 %), laajakirjoisten antibioottien käyttö (69 %), äskettäinen leikkaus (42 %), äskettäinen hyperalimentaatio (25 %) ja taustalla oleva pahanlaatuinen sairaus (22 %). Yleisin lähtötilanteessa eristetty laji oli C. albicans (62 %), jota seurasivat C. glabrata (20 %), C. parapsilosis (12 %) ja C. tropicalis (11 %). Suurin osa (97 %) potilaista oli ei-neutropeenisia (ANC >500), ja 81 %:lla APACHE II -pisteet olivat enintään 20.

Taulukossa 8 on yhteenveto kandidemiaa ja muita Candida-infektioita sairastavien potilaiden onnistumisprosentista.

Taulukko 8: Tehokkuusanalyysi: Kokonaisvaltainen onnistuminen potilailla, joilla on kandidemia ja muut Candida-infektiot (MITT-populaatio)

Aika-ajankohta	ERAXIS (N=127) n (%)	FLUUNAKONAZOLI (N=118) n (%)	Hoitoero*, % (95 %:n C.I.)
Infuusio-hoidon loppu	96 (75.6)	71 (60.2)	15.4 (3.9, 27.0)
Kaiken hoidon loppu†	94 (74.0)	67 (56.8)	17.2 (2.9, 31.6)‡
2 viikon seuranta	82 (64.6)	58 (49.2)	15.4 (0.4, 30.4)‡
6 viikon seuranta	71 (55.9)	52 (44.1)	11.8 (-3.4, 27.0)‡
*Laskettu ERAXIS miinus flukonatsoli †33 potilasta kummassakin tutkimushaarassa (26 % ERAXIS- ja 29 % flukonatsolihoitoa saaneista) siirtyi suun kautta otettavaan flukonatsoliin infuusiohoidon päätyttyä. ‡98,3 %:n luottamusvälit, oikaistu post hoc toissijaisten ajankohtien moninkertaisten vertailujen osalta

Taulukossa 9 esitetään kokonaisvaste potilailla, joilla oli kandidemia tai useita Candida-infektiokohtia, sekä kuolleisuustiedot MITT-populaatiosta.

Taulukko 9: Kokonaisvaste ja kuolleisuus kandidemiassa ja muissa Candida-infektioissa

–

	ERAXIS	Fluconazol	Ryhmien välinen ero * (95 %:n CI)
Nro. MITT-potilaita	127	118
Kokonaismenestys (MITT) infuusiohoidon lopussa
Kandidemia	88/116 (75,9 %)	63/103 (61,2 %)	14,7 (2,5, 26.9)
Neutropeeninen	½	2/4	–
Ei neutropeeninen	87/114 (76.3%)	61/99 (61.6 %)	–
Monessa paikassa
Peritoneaalinen neste/ intraabdominaalinen abskessi	4/6	5/6	–
Verestä/ vatsakalvosta (intra-abdominaalinen paise)	2/2	0/2	–
Veri /bile	–	1/1	–
Blood/renal	–	1/1	–
Haima	–	0/3	–
Lantion paise	–	1/2	–
Leuraneste	1/1	–	–	–
Veri/ pleuraneste	0/1	–	–
Veren/vasemman reiden leesion biopsia	1/1	–	–
Yhteensä	8/11 (72.7 %)	8/15 (53.3 %)	–
Mortaliteetti
Kokonaiskuolleisuus tutkimuksessa	29/127 (22.8 %)	37/118 (31,4 %)	–
Kuolleisuus tutkimushoidon aikana	10/127 (7,9 %)	17/118 (14.4 %)	–
Kandidasta johtuva kuolleisuus	2/127 (1,6 %)	5/118 (4.2 %)	–
* Laskettu ERAXIS miinus flukonatsoli

Esofageaalinen kandidiaasi

ERAXIS arvioitiin kaksoissokkoutetussa, kaksoishumalatyyppisessä satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa. Kolmesataa potilasta sai ERAXIS-valmistetta (100 mg:n latausannos laskimoon päivänä 1 ja sen jälkeen 50 mg/vrk laskimoon) ja 301 potilasta sai suun kautta otettavaa flukonatsolia (200 mg:n latausannos päivänä 1 ja sen jälkeen 100 mg/vrk). Hoidon kesto oli 7 vuorokautta oireiden häviämisen jälkeen vähintään 14 ja enintään 21 vuorokautta.

442 potilaasta, joilla oli viljelyllä vahvistettu ruokatorven kandidiaasi, useimmilla potilailla (91 %) oli lähtötilanteessa eristetty C. albicans.

Hoitoryhmät olivat samankaltaisia demografisilta ja muilta lähtötilanteen ominaisuuksiltaan. ERAXIS-hoitoa saaneiden potilaiden ikähaarukka oli 16-69 vuotta, sukupuolijakauma oli 42 % miehiä ja 58 % naisia, ja rotujakauma oli 15 % valkoisia, 49 % mustia/afrikkalaisamerikkalaisia, 15 % aasialaisia, 0,3 % latinalaisamerikkalaisia ja 21 % muunrotuisia.

Tässä tutkimuksessa 280:sta testatusta potilaasta 237:llä (84,6 %) testattiin HIV-positiivinen virus. Molemmissa ryhmissä mediaaniaika oireiden häviämiseen oli 5 vuorokautta ja hoidon mediaanikesto 14 vuorokautta.

Tehoa arvioitiin endoskooppisella tuloksella hoidon päättyessä (EOT). Potilaat katsottiin kliinisesti arvioitaviksi, jos he saivat vähintään 10 päivää hoitoa, jos heillä oli EOT-arviointi, jonka kliininen lopputulos oli muu kuin ”epämääräinen”, jos heidät oli endoskopioitu EOT:n yhteydessä ja jos heillä ei ollut ennen EOT-käyntiä havaittu mitään sellaista protokollarikkomusta, joka olisi vaikuttanut tehon arviointiin.

Endoskooppinen onnistuminen, joka määriteltiin paranemisena (endoskooppinen aste 0 neliportaisella vaikeusasteikolla) tai paranemisena (yhden tai useamman asteen lasku lähtötilanteesta), todettiin 225/231 (97,4 %) ERAXIS-hoitoa saaneella potilaalla ja 233/236 (98,7 %) flukonatsolihoitoa saaneella potilaalla (taulukko 10). Suurin osa näistä potilaista oli endoskooppisesti parantuneita (aste=0). Kaksi viikkoa hoidon päättymisen jälkeen ERAXIS-ryhmässä oli huomattavasti enemmän endoskooppisesti dokumentoituja relapseja kuin flukonatsoliryhmässä, 120/225 (53,3 %) vs. 45/233 (19,3 %) (taulukko 10).

Taulukko 10: Endoskopiatulokset ruokatorven kandidiaasia sairastavilla potilailla (kliinisesti arvioitavissa oleva populaatio)

.

Endoskooppinen vaste hoidon päättyessä
Vaste		ERAXIS N=231	Fluconazole N=236	Hoitoero*	95% CI
Endoskooppinen onnistuminen, n (%)		225 (97.4)	233 (98.7)	-1.3 %	-3.8 %, 1.2 %
	Hoito	204 (88.3)	221 (93.6)
	parannus	21 (9.1)	12 (5.1)
Epäonnistuminen, n (%)		6 (2.6)	3 (1.3)
Endoskooppisten relapsien määrä seurannassa, 2 viikkoa hoidon jälkeen
		ERAXIS	Fluconazole	Treatment Difference*	95% CI
Endoskooppinen relapsi, n/N (%)		120/225 (53.3%)	45/233 (19.3%)	34.0%	25.8%, 42.3 %
* Laskettu ERAXIS miinus flukonatsoli

Kliininen onnistuminen (paraneminen tai paraneminen kliinisissä oireissa, mukaan lukien odynofagia/dysfagia ja retrosternaalinen kipu) tapahtui 229/231:llä (99.1 %) ERAXIS-hoitoa saaneista potilaista ja 235/236 (99,6 %) flukonatsolihoitoa saaneista potilaista hoidon lopussa. C. albicansia sairastavilla potilailla mikrobiologinen onnistuminen tapahtui hoidon lopussa 142/162:lla (87,7 %) ERAXIS-hoitoa saaneesta ryhmästä ja 157/166:lla (94,6 %) flukonatsolihoitoa saaneesta ryhmästä. Potilailla, joilla oli muita Candida-lajeja kuin C. albicans, onnistuminen tapahtui 10/12:lla (83,3 %) ERAXIS-hoitoa saaneessa ryhmässä ja 14/16:lla (87,5 %) flukonatsolihoitoa saaneessa ryhmässä.