Kaksi lääkettä yhdistää voimansa COVID-19:tä vastaan
Kaksi lääkettä, joista yksi on Bostonin lastensairaalan tutkijan kehittämä, estävät COVID-19:ää aiheuttavaa SARS-CoV-2 -virusta testeissä ihmissoluilla. Molemmat lääkkeet, vacuolin-1 ja apilimodi, jotka on alun perin kehitetty vuosia sitten, kohdistuvat suureen entsyymiin nimeltä PIKfyve-kinaasi. Ennen tätä tutkimusta tiedettiin vain vähän tämän entsyymin roolista COVID-19-infektiossa. Löydöksen yksityiskohdat on julkaistu PNAS-lehdessä julkaistussa artikkelissa.
– Tutkimukset olemassa olevilla vacuolin-1- ja apilimodi-lääkkeillä osoittavat, että ne ovat erittäin tehokkaita estämään SARS-CoV-2-infektiota ihmissoluissa.
– Molemmat lääkkeet kohdistuvat PIKfyve-kinaasientsyymiin, mikä edustaa potentiaalista uutta kohderyhmää COVID-19-hoidoille.
”Tuloksemme osoittavat, että tähän kinaasiin kohdistaminen pienimolekyylisellä SARS-CoV-2:n vastaisella antiviraalilääkkeellä voi olla tehokas strategia COVID-19:n etenemisen tai vakavuuden vähentämiseksi,”, sanoo kirjoittaja Tomas Kirchhausen, PhD, Bostonin lastenklinikan solu- ja molekyylilääketieteen ohjelmasta, joka löysi vacuolin-1:n. Apilimodia ei kehittänyt Kirchhausen, vaan LAM Therapeutics -niminen yritys.
Aiemmat tutkimukset osoittivat tehoa Ebolaa vastaan
Kun Kirchhausen löysi vacuolin-1:n 16 vuotta sitten, hän julkaisi artikkelin, jossa hän kuvasi, mitä se tekee erilaisissa solutyypeissä. Useita vuosia myöhemmin Kirchhausen aloitti pitkäaikaisen yhteistyön kollegoidensa kanssa Harvardin lääketieteellisessä tiedekunnassa toimivassa siirtotutkimuksen huippuyksikössä (Center for Excellence in Translational Research, CETR), joka keskittyi pieniin molekyyleihin uusia viruksia vastaan. He osoittivat, että vacuolin-1 ja apilimodi, joilla on samanlainen kemia, olivat molemmat tehokkaita estoaineita Ebola-virusta vastaan. He eivät tuolloin julkaisseet tuloksiaan.
Kumpikin lääke estää SARS-CoV-2-infektiota soluissa
Kun COVID-19 alkoi iskeä voimakkaasti Yhdysvaltoihin maaliskuun alussa, Kirchhausenin laboratorio Bostonin lastenklinikalla sulkeutui kuten useimmat muutkin maassa. Ennen kuin hän sammutti valot lopullisesti, hän muisti vacuolin-1:n tehon Ebolaa vastaan ja sen, että Ebolaviruksen ja SARS-CoV-2:n kaltaisten koronavirusten soluun pääsyn kinetiikka oli samanlainen.
Kirchhausen otti yhteyttä tohtori Sean Whelaniin, joka kuului CETR-ryhmään HMS:ssä mutta oli sittemmin siirtynyt Washingtonin yliopistoon. Yhdessä kaksikko teki solubiologisia tutkimuksia SARS-CoV-2 -viruksella Whelanin laboratoriossa Washingtonin yliopistossa.
”Viikossa tiesimme, että apilimodi toimi erittäin hyvin SARS-CoV-2-infektion estämisessä ihmissoluissa laboratoriossa”, sanoo Kirchhausen, joka ensimmäisenä/alkuperäisenä julkaisi tämän löydön BioRxiv pre-print -verkkosivustolla huhtikuussa 2020.
Tässä artikkelissa tarkasteltiin myös apilimodin tehokkuutta Ebolaa ja SARS-CoV-2:ta vastaan. ”Huomasimme, että apilimodin tavoin Vacuolin-1 on erittäin vahva virusinfektion estäjä laboratoriossa”, Kirchhausen lisää.
Yllättävänä yhteensattumana eräs toisiinsa liittymätön ryhmä julkaisi asiaan liittyvän artikkelin. Tutkijat havaitsivat 12 000 kliinisen vaiheen tai FDA:n hyväksymän pienimolekyylin seulonnassa, että apilimodi oli yksi parhaista SARS-CoV-2 -viruksen replikaatiota estävistä lääkkeistä. Kyseinen paperi on sittemmin julkaistu Nature-lehdessä.
Vacuolin-1 ja apilimodi yhdistävät voimansa COVID-19:tä vastaan
Apilimodin rinnakkaiskehitys päätyi lopulta AI Therapeuticsille sen jälkeen, kun se ei osoittanut mitään hyötyä vaiheen I ja II kliinisissä tutkimuksissa autoimmuunisairauksien hoidossa, joka oli sen alkuperäinen tarkoitus. Vaikka nämä kokeet eivät olleet menestyksekkäitä, apilimodin kliiniset testit 700 terveellä vapaaehtoisella ja potilaalla osoittivat, ettei se aiheuttanut merkittäviä sivuvaikutuksia, vaikka sitä annettiin potilaille yli vuoden ajan suurina annoksina.
Kun Kirchhausenin artikkeli ilmestyi BioRxivissä huhtikuussa, AI Therapeutics ja Kirchhausen yhdistivät voimansa COVID-19:ää vastaan. Käyttäen osan Kirchhausenin artikkelin tiedoista sekä muiden tekemistä lääkeseulonnoista saatuja tietoja AI Therapeutics sai FDA:n hyväksynnän tutkia apilimodia COVID-19:tä vastaan nähdäkseen, vähentääkö se taudin vakavuutta.
Apilimodi nyt COVID-19-tutkimuksessa
Heinäkuun loppupuolella AI Therapeutics ilmoitti uudesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, plasebokontrolloidusta tutkimuksesta, jossa tutkittiin apilimodia (joka tunnetaan tutkimuksessa nimellä LAM-002). Tutkimuksessa testataan apilimodin turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa viruksen määrän vähentämisessä noin 142:lla potilaalla, joilla on varmistettu varhain puhjennut COVID-19-tauti.
Tulevaisuutta ajatellen Kirchhausen toivoo löytävänsä muita lääkkeitä, joita voitaisiin antaa PIKfyve-kinaasinestäjän lisäksi. ”Ehkä tulehduskipulääkettä tai muita lääkkeitä, jotka kohdistuvat proteaaseihin, jotka aktivoivat viruksen soluihin pääsyä varten, sen lisäksi, että ne vähentävät viruskuormaa, kuten meidän lääkkeemme”, hän sanoo.
Sean Whelan Washingtonin yliopistosta on artikkelin toinen kirjoittaja. Yuan-Lin Kang ja Yi-ying Chou Bostonin lastenklinikalta ovat kanssakirjoittajia. Mukana ovat myös Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen ja Michael Diamond Washingtonin yliopistosta sekä Timothy K. Soh ja David Cureton Harvard Medical Schoolista.
Lue lisää COVID-19-tutkimuksesta Bostonin lastenklinikalla
.