KatsausBiomolekyyleistä johdetut biomateriaalit

Biomolekyylit ovat perustavanlaatuisia kaikille elämänmuodoille, kuten mikro-organismeille, kasveille ja eläimille, niiden ainutlaatuisen rakenteen ja toiminnan vuoksi, jotka ovat vastuussa toistettavuudesta, kestävyydestä ja kuolleisuudesta. Monomeerit, oligomeerit ja makromolekyylit, kuten aminohapot, peptidit, proteiinit, nukleoaasit, nukleotidit, oligonukleotidit, nukleiinihapot (DNA/RNA), monosakkaridit, oligosakkaridit, polysakkaridit ja lipidit, ovat elämän tärkeimpiä rakennuspalikoita , , ]. Elämän molekulaaristen rakennuspalikoiden uskotaan muuttuneen asteittain nykyiseen molekyylirakenteeseensa miljardien vuosien aikana evoluutioprosessin kautta saavuttaakseen nykyisin havaittavat erittäin kehittyneet molekyylitunnistusominaisuudet. Biomolekyylien kiehtova molekyylitunnistusominaisuus on elintärkeä kaikkien elävien organismien rakenteen ja toiminnallisen toiminnan ylläpitämiseksi. Yksi biomolekyylien kiehtovista ominaisuuksista on niiden kyky hierarkkiseen järjestäytymiseen jäykkien ja joustavien biologisten järjestelmien ja materiaalien tuottamiseksi. Esimerkiksi kollageenin, keratiinin ja elastiinin kaltaiset biomolekyylit voivat muodostaa toiminnallisia kokoonpanoja, gelatiini muodostaa vankan ja kulutuskelpoisen geelin, silkki muodostaa lujia kuituja (funktionaalista amyloidia) ja geelejä, kun taas jotkin peptidit ja proteiinit tuottavat sairauksia aiheuttavia myrkyllisiä amyloidirakenteita. Biomolekyylien huomattavat molekyylitunnistukseen perustuvat molekyylien väliset ja molekyylinsisäiset vuorovaikutukset ja biomolekyylien järjestäytyminen ovat ratkaisevan tärkeitä biologisten materiaalien muodostumiselle. Tämä biomolekyylien ja niiden biologisten materiaalien esimerkillinen voima on inspiroinut materiaalikemistit ja biologit kehittämään uusia biomateriaalirakenteita . Biomolekyylien kiehtovilla kemiallisilla, biologisilla ja mekaanisilla ominaisuuksilla on suuri merkitys uusien biomateriaalien valmistuksessa joko suoraan prosessoimalla tai yhdistettynä synteettisiin materiaaleihin .

Biomolekyylien kaikkialla esiintyvä synergia ja vuorovaikutus ovat tärkeitä elämän uskollisuuden ylläpitämiseksi. Minkä tahansa sairauden tai trauman aiheuttamat häiriöt saattavat häiritä biomolekyylien välistä vuorovaikutusta elävän koneiston järjestelmässä. Kudosten ja elinten rakenteelliset epämuodostumat tai vauriot voivat aiheuttaa lukemattomia inhimillisiä vammoja ja sairauksia. Merkittävin rajoitus on se, että ihmiskeho ei kykene automaattisesti elvyttämään suurinta osaa elimistään, jos ne ovat vaarassa epäsuotuisissa fysiologisissa olosuhteissa. Tässä yhteydessä biomolekyyleistä peräisin olevien materiaalien käyttö pysyvinä implantteina tai uusiutuvina korvikkeina vaurioituneille kudoksille ja elimille on erittäin haluttua biolääketieteissä. Biomolekyylien muuntaminen biolääketieteellisesti merkittäviksi materiaaleiksi takaa bioyhteensopivuuden ja jäljittelee ihmiskehon in vivo -ympäristöä parantavien prosessien käynnistämiseksi. Näitä biomolekyyleistä tai niiden ja synteettisten materiaalien yhdistelmistä johdettuja materiaaleja, joita käytetään biolääketieteellisissä sovelluksissa, kutsutaan biomolekyyleistä johdetuiksi biomateriaaleiksi.

Biomolekyyleistä johdettuja biomateriaaleja voidaan kehittää niin, että ne saavat erilaisia muotoja, joita käytetään yksinään tai osana monimutkaista systeemiä vuorovaikutuksessa elävien systeemien komponenttien kanssa ja joiden odotetaan tuottavan diagnostisia tai terapeuttisia vaikutuksia ihmis- tai eläinlääketieteessä. Erilaisissa biolääketieteellisissä sovelluksissa tarvittavat biomateriaalit voivat olla peräisin luonnollisista tai synteettisistä materiaaleista, ja näiden kahden materiaalityypin hybridit ovat hyvin yleisiä, koska niillä on ainutlaatuinen kyky parantaa kemiallisia, biologisia ja mekaanisia ominaisuuksia. Biologisten materiaalien hierarkkinen järjestäytyminen ulottuu laajalle pituusskaalalle molekyyli-, nano-, mikro- ja makromittakaavasta. Biologisten materiaalien luontainen hierarkkinen rakenne vaikuttaa niiden toimintaan ihmiskehon eri kudostyypeissä ja elimissä. Luontaisen biologisen luonteensa vuoksi biomolekyyleistä johdetut materiaalijärjestelmät tarjoavat lukemattomia etuja, kuten bioyhteensopivuus, biomolekyylien tunnistaminen, reagointi biologisiin ärsykkeisiin ja joustavuus sopeutua monimutkaiseen heterogeeniseen biokemialliseen ympäristöön. Huolimatta hyvistä materiaaliominaisuuksista, kuten mekaanisesta lujuudesta, jäykkyydestä ja kestävyydestä, synteettisten materiaalien biomateriaalisovellukset kärsivät huonosta bioyhteensopivuudesta, joka on syynä materiaalien hylkäämiseen ihmiskehossa. Materiaalien hylkiminen on suuri huolenaihe biomateriaalien kehityksessä ja käytössä, ja se voidaan mahdollisesti ratkaista yhdistämällä biomolekyylejä sopivalla tavalla synteettisesti johdettuihin biomateriaaleihin, jolloin saadaan aikaan hybridimateriaaleja, joilla on paremmat rakenteelliset, toiminnalliset ja bioyhteensopivuusominaisuudet. Itse asiassa biologisista materiaaleista johdetut työkalut ja implantit olivat yleisiä kliinisissä käytännöissä jo muinoin. Esimerkiksi koralleja ja puita käytettiin hammasimplantteina ja silkkikuituja ompeleina. Biologisten materiaalien muinaisessa käytössä ei kuitenkaan ollut kehittynyttä suunnittelua ja tarkkaa tekniikkaa, joka on nähtävissä nykyaikaisessa biomateriaalien suunnittelussa ja sovelluksissa. Selluloosa, keratiini, kollageeni ja silkki ovat helposti saatavilla olevia biologisia raaka-aineita, joilla on kiehtovia materiaaliominaisuuksia ja jotka muodostavat merkittävän osan biomateriaalien tutkimuksesta niiden suotuisten kemiallisten, biologisten ja mekaanisten ominaisuuksien vuoksi, joita tarvitaan biomateriaalien käsittelyssä ja valmistuksessa (kuva 1) .

Viime vuosikymmeninä biolääketieteellisessä lääketieteellisessä tutkimuksessa tapahtuneet edistysaskeleet ovat mahdollistaneet biomolekyyleistä peräisin olevien biomateriaalien suunnittelun ja valmistuksen. Biomolekyylien liuoskäsittely ja muokkaus tai niiden integrointi muihin luonnollisiin ja synteettisiin materiaaleihin johtaa erilaisten kemiallisten, fysikaalisten, mekaanisten ja biomimeettisten ominaisuuksien omaksumiseen kliinisesti reagoivien biomateriaalijärjestelmien ja -laitteiden tuottamiseksi . Kahdellakymmenennellä vuosisadalla on kehitetty huomattavia innovaatioita sellaisten keinotekoisten funktionaalisten materiaalien kehittämisessä, joilla on potentiaalisia sovelluksia biolääketieteessä ja lääketieteellisessä teknologiassa. Jatkuva keskittyminen keinotekoisten materiaalien hyödyntämiseen kliinisessä lääketieteessä korostaa tarvetta sisällyttää biomolekyylejä niiden biomimeettisten ominaisuuksien parantamiseksi (kuva 2). Tässä yhteydessä biomolekyylien ja synteettisten materiaalien rajapinnan kautta saatujen hybridibiomateriaalien rakenteellisten ja toiminnallisten ominaisuuksien optimointi on olennaisen tärkeää niiden terapeuttisen tehokkuuden parantamiseksi. Itse asiassa biomolekyylien integrointi synteettisiin materiaaleihin johtaa kaksitahoisten toiminnallisten ominaisuuksien, eli biologisten ominaisuuksien ja materiaaliominaisuuksien, omaksumiseen johdetuissa biomateriaalijärjestelmissä. Biomateriaalien suunnittelun viimeaikainen kehitys on mahdollistanut lukemattomien kemiallisten ja biologisten ominaisuuksien sisällyttämisen synteettisiin ja hybridi-järjestelmiin niiden toiminnallisen merkityksen ja bioyhteensopivuuden parantamiseksi solu- ja kudosympäristön kanssa. Edistyminen biolääketieteen ja -teknologian alalla on johtanut valtavan tietämyksen kerääntymiseen in vitro- ja in vivo -ympäristöistä, mikä antaa tutkijoille mahdollisuuden käyttää empiiristen lähestymistapojen sijasta suunnittelun uskollisuutta uusien biomateriaalien kehittämiseksi innovatiivisilla strategioilla, jotka jäljittelevät kudosten ja elinten solunulkoista ja solujen välistä ympäristöä (kuva 3) . Biomateriaalien suunnitteluun ja valmistukseen kuuluu tyypillisesti sopivan luonnollisen tai synteettisen materiaalin valinta ja valitun materiaalin jalostaminen haluttuun muotoon, jolla on asianmukaiset mekaaniset ominaisuudet, käyttämällä bioyhteensopivia kemiallisia ja mekaanisia muunnoksia . Biomateriaalien valmistuksen on tyypillisesti täytettävä seuraavat kriteerit: i) koko suunnitteluarkkitehtuuri on luonteeltaan erittäin bioyhteensopivaa, mikä edistää tarvittavaa adheesiota ja solujen kasvua sekä hyvää solujen elinkelpoisuutta, ii) pienten molekyylien, aineenvaihduntatuotteiden tai ravintoaineiden diffuusion nopeuttaminen solun tai kudoksen sisällä, iii) sen on estettävä reaktiivisten lajien invaasio tai ulospäin suuntautuva migraatio, iv) se ei saa aiheuttaa tulehdusreaktiota, teratogeenisuutta tai muita haitallisia terveysvaikutuksia, v) sillä on oltava pitkäaikainen kemiallinen ja biologinen plasman stabiilisuus, vi) sen on osoitettava erinomaista ja tarvittavaa hajoamiskinetiikkaa ja vii) sen on helpotettava in vivo -ominaisuuksien määritystä.

Biomolekyyleistä peräisin olevien biomateriaalien menestys riippuu pääasiassa biomolekyylien rakenteellisen ja toiminnallisen eheyden säilyttämisestä valmistetussa järjestelmässä tai laitteessa ja sen jälkeen niiden tehokkaasta biolääketieteellisestä hyödyntämisestä. Koko prosessi, jossa biomolekyyleistä peräisin oleva biomateriaali on vuorovaikutuksessa solun tai kudoksen kanssa, ja siitä johtuva vaste muodostavat kudostekniikan kolmiosaisen järjestelmän, jossa biomolekyylit toimivat synergiassa solun rakenteellisina rakennuspalikoina ja materiaalien toiminnallisina konjugaatteina jäljitelläkseen luonnollisten biologisten järjestelmien rakenne-toiminta-suhdetta. Tässä yhteydessä ennakkotieto biomolekyylien rakenne-toimintasuhteista, esimerkiksi tiedot proteiinien primaari-, sekundääri-, tertiääri- ja kvaternäärirakenteista, on ratkaisevan tärkeää, jotta niitä voidaan käyttää tehokkaasti tietyn biomateriaalin valmistuksessa. Biomolekyyleillä on erilaisia kemiallisia ja fysikaalisia ominaisuuksia, ja ne reagoivat eri tavoin ympäristöstä tuleviin ärsykkeisiin, joten biomolekyylien rakenteen ja kemian ymmärtäminen liuoksessa, kiinteässä tilassa ja rajapinnalla on ratkaisevan tärkeää. Biologisissa järjestelmissä biomolekyyleillä on ennennäkemätön molekyylitunnistus- ja vuorovaikutuskyky, jonka avulla ne voivat hallita solujen käyttäytymistä ja toimintaa. Biomolekyylien integroiminen biomateriaalien suunnittelukehykseen sisältää pääasiassa näiden ominaispiirteiden hyödyntämisen solujen ja in vivo -ympäristön tutkimiseksi vammojen tai sairauksien yhteydessä. Biomolekyylien sisällyttäminen integroi bioyhteensopivuusominaisuudet ja optimoi in vivo -vuorovaikutukset ottamalla yhteyttä kudokseen tai elimeen reagoivalla tavalla. Biomolekyylien luontaiset rakenteelliset monimutkaisuudet ja biologinen alkuperä voivat kuitenkin aiheuttaa ei-toivottuja kehon luonnollisia biologisia reaktioita, jotka voivat haitata niiden kliinistä käyttöä. Siksi on käsiteltävä huolenaiheita, jotka liittyvät kemialliseen ja biologiseen epävakauteen, immuunivasteeseen ja luonnolliseen hylkimiseen, kustannustehokkuuteen, suunnittelun komplikaatioihin ja muihin sääntelykysymyksiin . Lisäksi biologisten ja synteettisten materiaalien ominaisuuksien synergistinen integrointi yksinkertaisten, kustannustehokkaiden, minimalististen ja rakenne-toimintasuhdetutkimukseen perustuvien suunnitelmien avulla on välttämätöntä, jotta voidaan tuottaa uusia biomateriaaleja, joilla on potentiaalisia sovelluksia.

Nykyaikaisten karakterisointitekniikoiden myötä biomateriaalien rakenne-toimintaominaisuuksien hallinta on parantunut viime aikoina . Lisäksi tarve integroida biomolekyylejä synteettisiin materiaalijärjestelmiin ylivoimaisten kemiallisten koostumusten, korkeamman järjestyksen hierarkkisten organisaatioiden ja biomimeettisten ominaisuuksien aikaansaamiseksi biomateriaalissa on nyt ilmeisempi kuin koskaan. Biomolekyyleistä peräisin olevien biomateriaalien suunnittelua ja valmistusta ohjaavat sekä kovalenttiset että ei-kovalenttiset vuorovaikutukset materiaalityypistä ja sovelluksesta riippuen. Luonnossa biomolekyylien kolmiulotteiset (3D) kokoonpanot ovat ensisijaisesti riippuvaisia monomeerien kovalenttisen sidoksen välittämästä sekvenssistä. Tämän jälkeen biomolekyylijärjestelmien korkeamman järjestyksen rakenteet, joiden monimutkaisuus ja reagoivat toiminnallisuudet vaihtelevat, kootaan tiettyyn rakenteeseen dynaamisen, ei-kovalenttisten vuorovaikutusten ohjaaman molekyylikokoonpanoprosessin avulla. Tältä osin biomolekyylien suunnittelussa ja valmistuksessa kiinnostaviksi biomateriaaleiksi on otettava huomioon oikea sekoitus kovalenttisista modifikaatioista johtuvaa konformaatiojäykkyyttä sekä joustavuutta ja toiminnallista merkitystä, joka saadaan monikomponenttisesta kokoonpanoprosessista. Translaatioteknisten rajoitteiden voittamiseksi on kehitetty kehittyneitä ja korkean läpimenokyvyn välineitä, kuten muotoa muistavia tai stimulaatioihin reagoivia materiaaleja , mikrosarjoja , mikro- ja nanovalmistusta ja litografisia tekniikoita, joilla voidaan tuottaa topografisesti ja toiminnallisesti hyvin määriteltyjä älykkäitä biomateriaaleja. Biotekniikka on toinen hienostunut ja kehittynyt tutkimusalue, jolla muutetaan ja omaksutaan luonnollisia biomolekyylikoneistoja luonnollisten ja muunnettujen biopolymeerien synteesiä varten. On olemassa useita luonnollisia ja muunneltuja mikro-organismeja, jotka toimivat elävinä biokoneistoina tai tehtaina useiden biopolymeeristen polyesterien ja polyamidien syntetisoimiseksi. Esimerkiksi grampositiivisiin bakteereihin kuuluvia Bacillus-suvun bakteereita ja gramnegatiivisia Fusobacterium nucleatum -bakteereita käytetään polyglutamiinihapon synteesiin polyglutamiinihapposyntetaasientsyymin läsnä ollessa. Vastaavasti useat bakteerit ja arkeologit syntetisoivat polyestereitä polyhydroksialkonaatteja. Tässä yhteydessä geenitekniikalla on mahdollista tuottaa erilaisia biopolymeerejä, joilla on räätälöityjä ominaisuuksia.

Suuren läpimenon tekniikoiden ja geenitekniikan ohella seuraavan sukupolven sekvensointi- ja kuvantamistekniikat ovat laajentaneet luonnehdintatyökaluja, joilla voidaan tutkia solujen käyttäytymistä vuorovaikutuksessa biomateriaalien kanssa . Tässä yhteydessä muotomuisti- tai stimulaatiovasteiset materiaalit ovat erityisen mielenkiintoisia, koska ne voivat omaksua erilaisia geometrisia konformaatioita vastauksena ulkoisiin ärsykkeisiin, kuten pH, lämpötila tai valo . Nämä materiaalit voivat omaksua aluksi väliaikaisen muodon ja sen jälkeen muuttua eri muotoon tai geometriaan vastauksena ulkoisten ärsykkeiden muutoksiin. Näiden materiaalien muodonmuutosominaisuus on hyödyllinen minimaalisesti invasiivisissa leikkauksissa tai laparoskopioissa, joissa biomateriaalin istuttamiseen liittyy lämpötilan aiheuttamia muutoksia, jotka johtavat materiaalin muuttumiseen biomimeettisemmiksi rakenteiksi istutuksen jälkeen. Biomolekyylien mikro- ja nanovalmistus mikrosirujen, mikroneulojen tai biosensoreiden luomiseksi on hyödyllistä in vitro- ja in vivo -sovelluksissa, joihin liittyy korkean läpimenoasteen biotestejä, biotunnistusta, soluviljelyä ja -erilaistumista, toimitusta ja hoitoa. Nämä teknologiat ovat rikastuttaneet biomateriaalien alaa yhdistämällä monitieteisiä lähestymistapoja, jotka kattavat tekniikan, materiaalitieteen, kemian, biotekniikan ja lääketieteen alat. Seuraavan sukupolven biomateriaalien suunnittelu riippuu erityisesti materiaalien kontrolloidusta ja tarkasta suunnittelusta, jotta niiden rakenne, ominaisuudet ja toiminta olisivat entistä tarkempia, ja tämä perustuu vahvasti biomolekyyleistä peräisin oleviin materiaaleihin. Biomolekyyleistä peräisin olevien materiaalien valmistusprosessissa on äärimmäisen tärkeää säilyttää biomolekyylien rakenne-toiminta-suhde niiden muuttuessa biomateriaaleiksi.

Tämä katsausartikkeli on järjestetty eri osioihin, jotka perustuvat biomolekyylityyppiin, jota käytetään biomateriaalien valmistukseen, ja jotka sisältävät erityisen osion niiden sovelluksista. Kaiken kaikkiaan esittelemme lukijalle valikoituja ja edustavia esimerkkejä erilaisista biomolekyyleistä peräisin olevista biomateriaaleista, joilla on potentiaalisia biolääketieteellisiä sovelluksia diagnosoinnin, mikrobilääkkeiden tehon, syöpähoitojen, regeneratiivisen lääketieteen, lääkkeiden annostelun ja kudostekniikan aloilla. Keskustelua käydään biomateriaalien realistisista suunnitelmista ja sovelluksista, joissa integroiduilla biomolekyyleillä on ratkaisevia rooleja omien erityistoimintojensa lisäksi. Kattavuudessa ja keskustelussa keskitytään erilaisiin suunnittelustrategioihin, joissa käytetään erilaisia biomolekyylejä, kuten proteiineja, nukleiinihappoja, hiilihydraatteja ja lipidejä, älykkäiden biomateriaalien valmistukseen. Lisäksi kuvataan minimalistisia tai reduktionistisia lähestymistapoja, joissa biomateriaalien valmistuksessa käytetään oligomeerejä ja biomolekyylien perusrakennuspalikoita (monomeerejä), kuten peptidejä, peptidomimeettejä, oligonukleotideja, oligosakkarideja, rasvahappoja, aminohappoja, nukleotideja, sokereita ja niiden yhdistelmiä, luonnollisia systeemejä jäljittelevien biomateriaalien valmistukseen. Keskustelu on järjestetty systemaattisesti siten, että biomakromolekyyleistä johdettuja biomateriaaleja kuvataan proteiineista, nukleiinihapoista, hiilihydraateista ja lipideistä johdettuja biomateriaaleja käsittelevissä jaksoissa. Kussakin jaksossa käsitellään reduktionistisia lähestymistapoja biomateriaalien suunnitteluun ja valmistukseen, joissa käytetään biomolekyylien oligomeerejä tai perusrakennuspalikoita (monomeerejä). Tämän artikkelin päätavoitteena on esitellä merkittäviä raportteja kirjallisuudesta, jotta biomolekyyleistä johdetuista biomateriaaleista saataisiin lumoava käsitys. Lisäksi on kourallinen ristikkäisiä esimerkkejä, joissa kahta tai useampaa biomolekyylityyppiä sekä synteettisiä molekyylejä ja materiaaleja käytetään biomateriaalien suunnitteluun, joita käsitellään hybridibiomateriaalit-osiossa. Syvällistä ja kriittistä keskustelua biomolekyyleistä peräisin olevien biomateriaalien suunnittelusta, valmistuksesta ja sovelluksista käydään tarkastelemalla sopivia ja tärkeitä esimerkkejä kustakin biomolekyylityypistä. Lopuksi esitetään tämän nousevan alan nykytilanne ja tulevaisuudennäkymät johtopäätökset ja näkymät -osiossa. Sen lisäksi, että esitämme tietoja valitusta ensisijaisesta kirjallisuudesta, annamme kuhunkin jaksoon tarvittavat havainnollistukset ja tulevaisuuden näkymät, joissa otetaan huomioon biomolekyyleistä johdettujen biomateriaalien luonnollinen runsaus, hyödyllisyys, käytännön lähde ja sovellukset.