Kirjahylly
Kliininen merkitys
Markkerina: Hapan fosfataasi voidaan normaalisti havaita verestä tasolla ≤ 2 ng/ml. Koska se erittyy eri kudoksista, se on epäspesifinen merkkiaine, ja siksi se on arvokkaampi hoitovasteen ja ennusteen seurannassa kuin diagnoosissa. Eturauhassyöpä on yksi miesten yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti. Eturauhaskudos erittää normaalisti AP:n spesifistä muotoa, joka on herkkä tartraatti-inhibitiolle ja jota kutsutaan eturauhasen sekretoriseksi happofosfataasiksi. Eturauhasen syöpäkudoksella on kuitenkin taipumus yliekspressoida sitä. Itse asiassa 95 prosentilla eturauhassyöpäpotilaista on korkeita AP-pitoisuuksia, etenkin jos ne ovat saaneet etäpesäkkeitä luihin. Siksi se oli tärkein seerumin merkkiaine, jota käytettiin eturauhassyövän seulonnassa ja vaiheistuksessa, mutta se on viime aikoina korvattu spesifisemmällä merkkiaineella, eturauhasspesifisellä antigeenillä (PSA). Siitä huolimatta eturauhasen happaman fosfataasin mittausta käytetään edelleen oikeuslääketieteellisissä tapauksissa, koska sitä vapautuu aktiivisesti siemennesteessä ja sitä voidaan käyttää siemennesteen tunnistamiseen lainvalvontatapauksissa.
Luukudos on dynaaminen kudos, joka muodostuu ja resorboituu jatkuvasti tasapainoisesti. Osteoklastit, luun resorptiosta vastaavat solut, ilmentävät hapon fosfataasin toista isoformia. Useat tutkimukset ovatkin osoittaneet, että hapan fosfataasi osallistuu suoraan luun resorptioon. Luun AP eroaa eturauhasen AP:stä siinä, että se on tartraattiresistentti happofosfataasi (TRAP). Osteoporoosissa, joka on ihmisten yleisin luusairaus, resorptio-/muodostumistasapaino häiriintyy resorptiota suosivaksi. Luun resorptiolle on ehdotettu useita seerumin merkkiaineita, kuten virtsan hydroksiproliini, virtsan kokonaispyridinoliini ja luun sialoproteiini. TRAP:n on todettu olevan tarkka, hemolyysille vastustuskykyinen ja sen vaihtelu päivästä toiseen on vähäistä. Siksi sitä on ehdotettu käytettäväksi hoitovasteen seurannassa, mutta se on vielä kehitteillä. Myös TRAP:aa estävien aineiden, kuten fluoridin, on osoitettu parantavan ja jopa kumoavan osteoporoositapauksia.
Happofosfataasia on arvioitu myös pahanlaatuisissa kasvaimissa. Karvasoluleukemiassa (HCL), kroonisessa lymfoproliferatiivisessa sairaudessa, jossa neoplastiset B-solut tunkeutuvat luuytimeen, pernaan ja vereen, mikä johtaa pernan vajaatoimintaan, anemiaan ja toistuviin infektioihin. HCL:n leukeemisissa soluissa on intrasytoplasminen TRAP-entsyymi. Useimmilla potilailla verestä tai luuytimestä otetuista aspiraateista voidaan testata TRAP-entsyymi, joka on osoittautunut varsin herkäksi ja spesifiseksi HCL:lle, mikä auttaa havaitsemisessa ja diagnosoinnissa. Lisäksi useat pahanlaatuiset kasvaimet voivat metastasoidessaan luustoon indusoida luun resorptiota useiden vaiheiden kautta, mukaan lukien AP:n korkeampi ilmentyminen. Näin ollen sitä voidaan käyttää serologisena ja histologisena ennustemerkkinä sekä hoitovasteen seurannassa. Toinen kliininen kokonaisuus, jossa AP voi olla hyödyllinen, on Gaucherin tauti (GD), joka on maailmanlaajuisesti yleisin lysosomaalinen varastosairaus. GD:hen liittyy yleensä selittämätöntä hepatosplenomegaliaa ja pansytopeniaa. Sitä voidaan hoitaa korvaamalla jatkuvasti puutteellista entsyymiä, glukoserebrosidaasia. Seerumin ”kitotriosidaasiksi” kutsuttua seerumimittaria käytetään yleensä taudin taakan ja entsyymikorvausvasteen seurantaan. Kun se on kuitenkin normaali, TRAP:ia voidaan sen sijaan käyttää merkkiaineena.
Terapeuttisena kohteena: Kuten edellä todettiin, AP merkkiaineena on suurelta osin korvattu herkemmillä ja spesifisemmillä merkkiaineilla; se on kuitenkin viime vuosikymmenen aikana herättänyt enemmän kiinnostusta syövän immunoterapian kohteena. Uusi strategia syöpäsolujen eliminoimiseksi on syöpärokotteet, jotka stimuloivat adaptiivista immuunijärjestelmää (kuten mikä tahansa muu rokote) kohdistamaan soluja tiettyihin syöpäsoluissa ilmentyviin antigeeneihin. Nämä antigeenit voivat olla kasvainspesifisiä, yksinomaan syöpäsoluissa ilmentyviä, tai epäspesifisiä antigeenejä, joita ilmentyy sekä normaaleissa soluissa että syöpäsoluissa; niitä ilmentyy kuitenkin paljon enemmän syöpäsoluissa, kuten eturauhasen hapan fosfataasi.
Sipuleucel-T on immunologinen aine, joka koostuu fuusioproteiinista, jossa yhdistyvät eturauhasen AP ja granulosyytti-makrofagikolonioita stimuloiva tekijä. Prosessissa potilaan autologiset dendriittiset solut uutetaan leukafereesin avulla, minkä jälkeen ne ladataan ex vivo Sipuleucel-T:llä ja infusoidaan sitten uudelleen potilaalle. Dendriittiset solut stimuloivat T-soluja kohdistumaan eturauhasen AP:tä ilmentäviin soluihin. Kolme pivotaalista vaiheen 3 plasebokontrolloitua kliinistä tutkimusta osoittivat, että Sipuleucel-T:n antaminen kahden viikon välein yhteensä kolmen annoksen ajan androgeeniriippumatonta eturauhassyöpää sairastaville potilaille lisäsi elossaoloajan mediaania vähintään neljällä kuukaudella (p=0,01) plaseboon verrattuna. Tämän vuoksi FDA on hyväksynyt sen hormoniresistenttiin metastaattiseen eturauhassyöpään. Lisäksi käynnissä on useita kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan sipuleucel-T:n tehoa eturauhassyövän varhaisemmissa vaiheissa sekä sen tehoa yhdistettynä erilaisiin muihin kemoterapeuttisiin aineisiin. Kehitteillä on myös muita eturauhasen happoiseen fosfataasiin kohdistuvia immunoterapeuttisia strategioita, kuten eturauhasen AP:tä koodaavia plasmidi-DNA-rokotteita. Tämän jälkeen kantoaineet kuljettavat nämä DNA-rokotteet määränpäähänsä in vivo, antigeeniä esitteleviin soluihin, jotka voivat saada aikaan immuunivasteen. Johnson ja hänen työtoverinsa kehittivät DNA-rokotteen AP:tä vastaan ja käyttivät kantajina heikennettyjä Listeria monocytogenes -bakteereja, jotka infektoivat selektiivisesti antigeeniä esitteleviä soluja. Kaksi vaiheen I kliinistä tutkimusta ja jyrsijämalleilla tehdyt prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet lupaavia tuloksia, ja parhaillaan on käynnissä satunnaistettu plasebokontrolloitu vaiheen II kliininen tutkimus tämän rokotteen arvioimiseksi.