Läpimurtokohtaukset – lähestymistapa ennaltaehkäisyyn ja diagnostiikkaan

K: Miksi läpimurtokohtauksiin on keskityttävä?

A: Kun epilepsiaa sairastava potilas kokee, että hänellä ei ole ollut pitkään aikaan kohtauksia (kohtausten hallinta), ja sitten yhtäkkiä hänellä on yhtäkkiä jokin kohtaus, tällaisesta tapahtumasta käytetään yleisesti nimitystä läpimurtokohtaus. Kun näitä läpilyöntikohtauksia esiintyy, niistä voi olla potilaalle vakavia kliinisiä seurauksia. Potilaita voidaan esimerkiksi joutua tutkimaan sairaalassa tai arvioimaan päivystyksessä. Joskus voi tapahtua murtumia tai päävammoja, jotka voivat oikeuttaa sairaalahoitoon. Tapaukset, joissa läpilyöntikohtaus kehittyy jatkuvaksi kohtaustilaksi eli ”status epilepticukseksi”, edellyttävät vakiintunutta sarjaa henkeä pelastavia toimenpiteitä, kuten hengitysteiden ja elintoimintojen arviointia, suonensisäisen yhteyden luomista, verikokeita ja epilepsialääkkeiden antamista kohtaustilan lopettamiseksi. Tämä on erittäin tärkeää, koska status epilepticus liittyy kohonneeseen sairastuvuuteen ja mahdollisesti myös kuolleisuuteen.
Murtokohtauksilla on oma ainutlaatuinen joukkonsa mahdollisia etiologioita, joita kliinikon tulisi harkita huolellisesti, kuten myöhemmin käsittelen.

Mitkä syynä ovat murtokohtaukset?

Murtokohtauksen odottamattomaan ilmaantumiseen on useita mahdollisia syitä. Yksi tärkeä tekijä, jota kliinikot saattavat unohtaa tutkia, on määrättyjen epilepsialääkkeiden (AED-lääkkeiden) noudattamatta jättämisen (non-compliance) mahdollisuus. Vaikka lääkityksen noudattaminen on tärkeää kaikissa sairauksissa, se on erityisen tärkeää epilepsiassa, koska lääkkeiden noudattamatta jättäminen voi johtaa läpilyöntikohtausten syntyyn ja kaikkiin niihin liittyviin komplikaatioihin. Arvioidessaan läpilyöntikohtauksen syitä lääkärin on ensin selvitettävä, onko kyseinen potilas noudattanut määrättyjä AED-lääkkeitä.
Sekä potilas- että lääkitystekijät voivat vaikuttaa läpilyöntikohtauksen syntyyn. Potilastekijöitä ovat esimerkiksi alkava infektio, vakava emotionaalinen stressi, univaje tai metaboliset tapahtumat, kuten natriumpitoisuuden lasku tai vakavat muutokset verensokeritasossa. Myös provosoivien tekijöiden, kuten vilkkuvien valojen tai videopelien pelaamisen, on tiedetty aiheuttavan kohtauksen. Seerumin AED-pitoisuuden lasku voi provosoida kohtauksen, ja alentuneelle tasolle on erilaisia mahdollisia syitä. Esimerkiksi maksan aineenvaihduntaa indusoivan aineen käyttöönotto voi alentaa joidenkin maksassa metaboloituvien AED-lääkkeiden pitoisuutta, mikä lisää kohtauksen riskiä. On myös tiettyjä lääkkeitä, joiden tiedetään alentavan kouristuskynnystä, ja tällaisen aineen lisääminen altistaisi potilaat varmasti läpilyöntikohtaukselle; kattava luettelo tekijöistä on esitetty taulukossa 1. Muita mahdollisuuksia ovat muun muassa lääkkeen käytön lopettaminen tai vähentäminen, mikä voi johtaa mahdollisiin vieroituskohtauksiin. Paradoksaalista kyllä, on ollut harvinaisia tapauksia, joissa myös AED-pitoisuuksien nousu on aiheuttanut kouristuskohtauksia. Tämä on kuvattu esimerkiksi fenytoiinitoksisuuden yhteydessä. Joskus ei voida tunnistaa muita erityisiä syitä kuin taustalla olevan epileptisen häiriön ilmenemismuodot.

Mitkä ovat ne tekijät, jotka johtavat epilepsialääkehoidon noudattamisen heikkenemiseen tai lopettamiseen?

Epilepsiassa on monia mahdollisia syitä, jotka voivat johtaa noudattamatta jättämiseen. Haittavaikutukset, kuten kognitiiviset häiriöt tai väsymys, liittyvät yleisesti AED-lääkkeiden käyttöön, ja näiden tapahtumien ilmaantuminen voi pakottaa potilaat ottamaan vähemmän lääkitystä – joskus jopa ilmoittamatta siitä lääkärille. Muita haittavaikutuksia voivat olla esimerkiksi painonnousu tai seksuaalinen toimintahäiriö – aiheet, joista potilaat saattavat olla haluttomia keskustelemaan. Annosteluohjelman monimutkaisuus voi osaltaan lisätä ongelmaa. Esimerkiksi suuri määrä pillereitä, jotka on nieltävä, erilaiset annokset eri vuorokaudenaikoina tai se, kuinka usein potilas joutuu keskeyttämään päivittäiset rutiininsa itsehoitoa varten, voivat kaikki mahdollisesti heikentää sitoutumista. Kielimuurit voivat myös haitata lääkärin kykyä välittää potilaalle tehokkaasti lääkkeiden noudattamisen tärkeys ja annosteluohjeet. Myös se, että potilas ei tunne reseptisuunnitelmiaan ja vakuutusasioita, voi vaikuttaa asiaan.
Myös lääkkeen unohtaminen aiheuttaa lääkehoidon noudattamatta jättämistä, ja vaikka tämä voi tapahtua kenelle tahansa (myös kliinikoille), sillä voi olla mahdollisesti tuhoisia seurauksia epilepsiapotilaille. On myös mahdollista, että potilaat eivät yksinkertaisesti ymmärrä täysin hoidon luonnetta ja lääkehoidon noudattamisen tärkeyttä; jos potilas sattuu olemaan pitkään kohtauksettomana, vaikka hän ei noudata lääkehoitoa, potilas saattaa tuudittautua väärään luottamukseen siitä, että lääkkeiden väliin jättämisellä on minimaaliset seuraukset.

Mitkä ovat seuraukset, jotka liittyvät lääkkeiden noudattamatta jättämiseen liittyviin läpilyöntikohtauksiin?

Sairaalahoitoa ja seurantaa vaativien vammojen riskin lisäksi on merkittäviä vaikutuksia taloudellisiin kustannuksiin ja kuolleisuuteen. Hyödynsimme integroidusta terveydenhuollon tietopalvelusta saatuja tietoja retrospektiivisessä analyysissä, jossa tarkasteltiin noudattamatta jättämisen yleisyyttä ja kustannusvaikutuksia iäkkäissä 65-vuotiaissa ja sitä vanhemmissa epilepsiaa sairastavissa.1 Sitoutumista arvioitiin käyttämällä lääkkeiden hallussapitosuhdetta (medication possession ratio, MPR), joka on vakiintunut ja hyväksytty analyysityökalu, jossa arvioidaan lääkkeen toimitettujen päivien kokonaismäärän suhdetta lääkkeen AED-valmisteen uudelleentäyttöjen väliin jäävien päivien määrään. MPR-suhdetta, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 0,8, on perinteisesti käytetty raja-arvona, joka osoittaa hyvää lääkkeiden käyttöä, kun taas alle 0,8:aa pienempää suhdelukua pidetään lääkkeiden käytön puutteena. Tutkimuksen tulokset olivat hyvin huolestuttavia, sillä lähes 41 prosentilla tutkituista potilaista MPR-suhde oli alle 0,8, mikä tarkoittaa, että lähes puolet potilaista noudatti lääkkeitä huonosti. Tämä noudattamattomuus korreloi myös vahvasti vakavien kohtausten esiintymiseen, mikä johti lääkärin vastaanotolla, päivystyspoliklinikalla ja sairaalassa käyntien yleiseen lisääntymiseen. Myös sairaalahoidon riski kasvoi huomattavasti, mikä johti noin 2 400 dollarin kustannusten nousuun potilasta kohti, koska hoitomyöntyvyyden laiminlyönnin vuoksi tarvittiin lisätoimenpiteitä. Nämä tilastot saattavat jopa alirepresentoida epilepsiapotilaiden suboptimaaliseen hoitoon sitoutumiseen liittyviä ongelmia, koska on mahdollista, että jotkut potilaat eivät hakeutuneet sairaaloihin lisähoitoon edes suuren kouristuskohtauksen sattuessa.
AED-lääkkeiden hoitoon sitoutumattomuuteen liittyvät riskit on havainnollistettu havainnollisesti myös hiljattain julkaistussa Research on Antiepileptic Non-adherence and Selected Outcomes in Medicaid (RANSOM) -tutkimuksessa.2 Tässä Medicaid-tietojen retrospektiivisessä tarkastelussa tutkittiin 18-vuotiaiden ja sitä vanhempien epilepsiapotilaiden lääkehoitoon sitoutumista MPR:n avulla, ja siinä havaittiin yhteys lääkehoitoon sitoutumattomien jaksojen ja päivystyskäyntien, sairaalahoitojaksojen, luunmurtumien ja moottoriajoneuvo-onnettomuuksiin liittyvien vammojen huomattavasti suuremman esiintyvyyden välillä verrattuna lääkehoitoon sitoutuneisiin jaksoihin. Lisäksi AED-lääkkeitä noudattamattomilla potilailla oli kolminkertainen kuolleisuusriski verrattuna AED-lääkkeitä noudattaneisiin potilaisiin.

Mitä suosittelisitte läpilyöntikohtausten vähentämiseksi?

On intuitiivista, että AED-lääkkeen valinta perustuisi ensisijaisesti tehoon, ja monet saatavilla olevista lääkkeistä ovat teholtaan varsin vertailukelpoisia. On kuitenkin muitakin tekijöitä, jotka lääkärin tulisi ottaa huomioon valitessaan optimaalista AED:tä, kuten mahdolliset haittavaikutukset, annostelun helppous ja tiheys, kustannustehokkuus ja lääkkeiden yhteisvaikutukset. Kehottaisin kaikkia kliinisiä lääkäreitä, jotka määräävät AED-lääkkeitä, käymään läpi AED-lääkkeisiin yleisesti liittyvät haittavaikutukset sekä kunkin yksittäisen harkittavan lääkkeen mahdolliset haittavaikutukset. Perehtymällä lääkeinformaatioon kliinikot pystyvät paremmin käymään läpi lääkkeen ominaisuudet potilaan kanssa ja varoittamaan mahdollisista haittavaikutuksista sekä tarpeesta ottaa yhteyttä lääkäriin ennen kuin lääkitys lopetetaan itsenäisesti.
Adherenssin laiminlyönnistä johtuvien läpilyöntikohtausten vähentämiseksi on olemassa strategioita, joita kliinikot voivat käyttää potilaiden adherenssin parantamiseksi. Näitä ovat muun muassa suuremmat ponnistelut paremman lääkärin ja potilaan välisen suhteen edistämiseksi ja sen varmistaminen, että potilaat ymmärtävät, miksi lääkkeitä tarvitaan, mikä on annostelun luonne, mahdolliset lääkkeiden yhteisvaikutukset ja mahdolliset sivuvaikutukset. Myös ohjeiden ja tietojen antaminen kirjallisessa muodossa voi olla hyödyllistä.
Viestinnällä on luonnollisesti suuri merkitys. On tärkeää välttää teknisiä lääketieteellisiä termejä, joita me lääkärit olemme usein taipuvaisia käyttämään, ja käyttää sen sijaan yksinkertaisempia maallikkotermejä. Käytän usein ”talkback-tekniikkaa” hajottaakseni sekavat käsitteet yksinkertaisiksi ajatuksiksi: Annan potilaalle ohjeet ja pyydän sitten potilasta toistamaan minulle, mitä hän ymmärtää hoidon luonteesta ja annostelusta. Yleisenä ajatuksena tässä on potilaan valistamisen edistäminen ja AED-hoitojen huonon noudattamisen terveysvaikutusten korostaminen.
Kun yksittäistapauksessa ollaan huolissaan mahdollisesta noudattamatta jättämisen riskistä, voidaan seurantapuheluilla varmistaa, että potilas ottaa lääkkeensä. Pillerilaatikoiden käyttäminen organisointivälineenä voi myös auttaa.
Potilaiden lääkkeiden noudattamiseen puuttumisen lisäksi meneillään on tärkeä ja erittäin kiistanalainen keskustelu, joka koskee merkkilääkkeiden korvaamista rinnakkaisvalmisteilla. Vaikka voi olla houkuttelevaa korvata merkkituotteen sisältävä AED-lääke geneerisellä lääkkeellä kustannussäästöjen näkökulmasta, siihen liittyy monia mahdollisia huolenaiheita, jotka liittyvät suurelta osin bioekvivalenssiin. Geneeristen lääkkeiden on vastattava 80-125-prosenttisesti merkkituotetta, ennen kuin ne saavat Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksynnän, ja merkkituotteen korvaaminen geneerisellä lääkkeellä tarkoittaa sitä, että potilaat, jotka täyttävät lääkkeensä uudelleen, voivat mahdollisesti saada joka kerta eri geneerisen valmisteen. Tämä bioekvivalenssin vaihtelu voi siis johtaa suuriin eroihin potilaan verenkierrossa vaikuttavan lääkkeen pitoisuuksissa kuukaudesta toiseen, mikä voi sitten johtaa läpimurtokohtaukseen.
American Academy of Neurology ja Epilepsy Foundation ovat ilmaisseet samankaltaisia näkemyksiä, ja viimeaikaiset tutkimukset näyttävät perustelevan tätä huolta3-8 (ks. taulukot 2 ja 3). Potilaat, jotka vaihdetaan geneerisiin lääkkeisiin heidän tai heidän lääkärinsä tietämättä, joutuvat suureen epäedulliseen asemaan.

Mitä tarvitaan tulevassa tutkimuksessa ja lääkekehityksessä, jotta voidaan puuttua läpilyöntikohtauksiin?

Katson, että tämän alan tutkimus on kohdistettava läpilyöntikohtausten erityisiin syihin. Esimerkiksi hoitoon sitoutumisen osalta tarvitaan lisätutkimuksia, jotta saadaan parempi käsitys potilaiden asenteista ja huolenaiheista, jotka liittyvät heidän AED-lääkkeisiinsä, ja siitä, mitkä erityiset tekijät haittaavat heidän optimaalisen AED-lääkkeisiin sitoutumisensa saavuttamista. Tutkimukset ovat osoittaneet, että hoitoon sitoutuminen on parempaa, jos annostelu tapahtuu harvemmin, minkä vuoksi joillakin pitkävaikutteisilla valmisteilla on arvoa paremman hoitoon sitoutumisen edistämisessä.9 Lääkeaineiden yhteisvaikutusten osalta tarvitaan perusteellisia tutkimuksia kustakin lääkkeestä, kun se otetaan mukaan lääkehoitoon.
Muiden keskushermostosairauksien osalta, jotka voivat johtaa läpilyöntikohtauksiin, on vielä paljon opittavaa niistä mahdollisista mekanismeista, joiden avulla nämä häiriöt voivat johtaa kohtauksiin; ymmärtämällä paremmin näitä mekanismeja löydämme keinoja ehkäistä epilepsiakohtausten kehittymistä. ■