Label: ANTIZOL- fomepitsoli-injektio
Vaikutusmekanismi: Antizol® (fomepitsoli) on alkoholin dehydrogenaasin kilpaileva estäjä. Alkoholidehydrogenaasi katalysoi etanolin hapettumista asetaldehydiksi. Alkoholidehydrogenaasi katalysoi myös etyleeniglykolin ja metanolin metabolian alkuvaiheita niiden myrkyllisiksi aineenvaihduntatuotteiksi.
Etyleeniglykoli, joka on useimpien pakkasnesteiden ja jäähdytysnesteiden pääkomponentti, metaboloituu glykolialdehydiksi, joka käy läpi myöhemmät peräkkäiset hapettumiset tuottaen glykolaattia, glyoksylaattia ja oksalaattia. Glykolaatti ja oksalaatti ovat aineenvaihdunnan sivutuotteita, jotka ovat pääasiallisesti vastuussa etyleeniglykolimyrkytyksen aiheuttamasta metabolisesta asidoosista ja munuaisvauriosta. Etyleeniglykolin tappava annos ihmisellä on noin 1,4 ml/kg.
Tuulilasinpyyhkijänesteen pääkomponentti metanoli metaboloituu hitaasti alkoholin dehydrogenaasin välityksellä formaldehydiksi, joka myöhemmin hapettuu formaldehydin dehydrogenaasin välityksellä muurahaishapoksi. Muurahaishappo on ensisijaisesti vastuussa metanolimyrkytykseen liittyvästä metabolisesta asidoosista ja näköhäiriöistä (esim. näöntarkkuuden heikkeneminen ja mahdollinen sokeutuminen). Metanolin tappava annos ihmisellä on noin 1-2 ml/kg.
Fomepitsolin on osoitettu in vitro estävän alkoholidehydrogenaasientsyymin toimintaa koiran, apinan ja ihmisen maksassa. Fomepitsolipitoisuus, jossa alkoholidehydrogenaasi estyy 50 %:lla in vitro, on noin 0,1 μmol/l.
Tutkimuksessa, jossa koirille annettiin tappava annos etyleeniglykolia, kolmelle eläimelle annettiin kullekin fomepitsolia, etanolia tai jätettiin hoitamatta (kontrolliryhmä). Kolme eläintä käsittelemättömässä ryhmässä tulivat asteittain sammuneiksi, menehtyivät ja kuolivat. Ruumiinavauksessa kaikilla kolmella koiralla oli vakava munuaistiehyen vaurio. Fomepitsoli tai etanoli, jotka annettiin 3 tuntia etyleeniglykolin nauttimisen jälkeen, lievensivät metabolista asidoosia ja estivät etyleeniglykolimyrkytykseen liittyvän munuaistubulaarivaurion.
Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että Antizol®-plasmapitoisuudet, jotka ovat noin 10μmol/L (0,82 mg/L), riittävät apinoilla estämään metanolimetabolian aineenvaihduntaa formiaatiksi, joka tapahtuu myös alkoholin dehydrogenaasivasta-aineen välityksellä. Näiden tulosten perusteella Antizol®-pitoisuudet ihmisillä on pyritty asettamaan välille 100-300 μmol/l (8,6-24,6 mg/l), jotta varmistetaan riittävät plasmapitoisuudet alkoholin dehydrogenaasin tehokasta estämistä varten.
Terveillä vapaaehtoisilla Antizol®-annokset suun kautta (10-20 mg/kg) pienensivät merkittävästi kohtuullisen suurten etanoliannosten eliminaationopeutta, sillä etanoli metaboloituu niin ikään alkoholin dehydrogenaasin vaikutuksesta (ks. kohta VAROTOIMENPITEET, Lääkeaineiden yhteisvaikutukset).
Farmakokinetiikka: Antizol®:n puoliintumisaika plasmassa vaihtelee annoksen mukaan myös potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali, eikä sitä ole laskettu.
Jakaantuminen: Laskimonsisäisen infuusion jälkeen Antizol® jakautuu nopeasti kehon kokonaisveteen. Jakaantumistilavuus on välillä 0,6 L/kg ja 1,02 L/kg.
Aineenvaihdunta: Terveillä vapaaehtoisilla vain 1-3,5 % annetusta Antizol®-annoksesta (7-20 mg/kg suun kautta ja infuusiona) erittyi muuttumattomana virtsaan, mikä osoittaa, että metabolia on tärkein eliminaatioreitti. Ihmisillä Antizol®:n ensisijainen metaboliitti on 4-karboksipyratsoli (noin 80-85 % annetusta annoksesta), joka erittyy virtsaan. Muita virtsassa havaittuja Antizol®:n metaboliitteja ovat 4-hydroksimetyylipyratsoli sekä 4-karboksityypratsolin ja 4-hydroksimetyylipyratsolin N-glukuronidikonjugaatit.
Erittyminen:
Moninkertaisilla annoksilla Antizol® indusoi nopeasti oman metaboliansa sytokromi P450 sekatoimisen oksidaasijärjestelmän kautta, mikä saa aikaan merkittävän lisäyksen eliminaationopeudessa noin 30-40 tunnin kuluttua. Entsyymi-induktion jälkeen eliminaatio noudattaa ensimmäisen järjestyksen kinetiikkaa.
Erityisväestöt:
Geriatriset: Antizol® (fomepitsoli) injektiota ei ole tutkittu riittävästi sen määrittämiseksi, poikkeaako farmakokinetiikka vanhuspopulaatiossa.
Pediatrinen: Antizol®-valmistetta ei ole tutkittu riittävästi sen määrittämiseksi, poikkeaako farmakokinetiikka pediatrisessa väestössä.
Sukupuoli: Antizol® -valmistetta ei ole tutkittu riittävästi sen määrittämiseksi, eroaako farmakokinetiikka sukupuolten välillä.
Renaalinen vajaatoiminta: Antizol®:n metaboliitit erittyvät munuaisten kautta. Lopullisia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty farmakokinetiikan arvioimiseksi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.
Maksan vajaatoiminta: Antizol® metaboloituu maksan kautta, mutta lopullisia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty henkilöillä, joilla on maksasairaus.
Kliiniset tutkimukset: Antizol®:n tehoa etyleeniglykoli- ja metanolimyrkytyksen hoidossa tutkittiin kahdessa prospektiivisessa, yhdysvaltalaisessa kliinisessä tutkimuksessa ilman samanaikaisia kontrolliryhmiä. Neljätoista potilasta 16:sta etyleeniglykolitutkimuksen potilaasta ja 7 potilasta 11:stä metanolitutkimuksen potilaasta joutui hemodialyysiin vakavan myrkytyksen vuoksi (ks. DOSAGE AND ADMINISTRATION). Kaikki potilaat saivat Antizol® -valmistetta pian hoitoonpääsyn jälkeen.
Tämän kahden tutkimuksen tulokset antavat näyttöä siitä, että Antizol® estää etyleeniglykolin ja metanolin metaboliaa, jota alkoholidehydrogenaasi välittää kliinisessä ympäristössä. Molemmissa tutkimuksissa etyleeniglykolin ja metanolin toksisten metaboliittien pitoisuudet plasmassa eivät nousseet hoidon alkuvaiheessa. Suhdetta Antizol®-hoitoon sekoittivat kuitenkin hemodialyysi ja monien potilaiden merkittävät veren etanolipitoisuudet. Kuitenkin dialyysin jälkeisellä jaksolla (jaksoilla), jolloin etanolipitoisuudet olivat merkityksettömiä ja etyleeniglykoli- tai metanolipitoisuudet > 20 mg/dl, pelkkä Antizol®:n anto esti glykolaatti- tai formiaattipitoisuuksien nousun.
Erillisessä ranskalaistutkimuksessa viidellä potilaalla esiintyi etyleeniglykolipitoisuuksia, jotka vaihtelivat 46,5:stä 345:een mg/dl:aan, veressä esiintyi merkityksettömät veren etanolipitoisuudet ja munuaistoiminta oli normaali. Näitä potilaita hoidettiin pelkällä fomepitsolilla ilman hemodialyysiä, eikä yhdellekään heistä kehittynyt munuaisvaurion merkkejä.