Lecanemab

Tulokset

Monikeskuksisessa vaiheen 1 tutkimuksessa testattiin BAN2401:n yhden ja useamman nousevan laskimonsisäisen annoksen turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa 80:llä lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavalla henkilöllä. Myös Aβ-pitoisuuksien muutoksia mitattiin. BAN2401 oli hyvin siedetty kaikilla testatuilla annoksilla, enintään 10 mg/kg joka toinen viikko neljän kuukauden ajan, ja amyloidiin liittyviä kuvantamispoikkeavuuksia (ARIA-E, ARIA-H) esiintyi yhtä usein sekä lumelääkkeellä että BAN2401:llä. Vasta-aine pääsi aivoverenkiertoon ja osoitti annosriippuvaista altistumista, joskin seerumin eliminaation puoliintumisaika oli lyhyt, seitsemän päivää, eikä sillä ollut selvää vaikutusta aivoverenkierron biomarkkereihin. Tulokset julkaistiin virallisesti (Logovinsky ym., 2016).

Sittemmin vaiheen 2 18 kuukauden mittaisessa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa testattiin viittä erilaista BAN2401:n laskimonsisäistä annosta bayesiläisessä adaptiivisessa suunnittelussa. Myöhempien osallistujien jakoa eri ryhmiin mukautettiin usein toistuvien välianalyysien perusteella, joista ensimmäinen tehtiin vuoden 2015 lopulla sen jälkeen, kun ensimmäiset 196 potilasta olivat tulleet tutkimukseen, ja uudelleen aina, kun tutkimukseen oli ilmoittautunut 50 henkilöä lisää (yksityiskohtainen kuvaus tästä innovatiivisesta tutkimusasetelmasta on esitetty Satlin ym., 2016). Tutkimukseen osallistui 856 henkilöä, joilla oli joko varhaisvaiheen Alzheimerin tauti ehdotettujen NIA-AA-diagnoosikriteerien mukaisesti tai Alzheimerin taudista johtuva lievä kognitiivinen heikentyminen tai jotka täyttivät todennäköisen Alzheimerin taudin NIA-AA-kriteerit ja joiden diagnoosi vahvistettiin positiivisella amyloidi-PET-kuvauksella. Ensisijaisina päätetapahtumina tutkimuksessa mitattiin 12 kuukauden muutosta lähtötilanteesta uudessa ADCOMS-kognitiivisten testien yhdistelmässä (Wang ym., 2016) ja turvallisuutta.

Vuonna 2017 sponsorit ilmoittivat, että BAN2401:stä ei ollut ilmennyt kognitiivista hyötyä tässä 12 kuukauden aikapisteessä. Turhuusehdot eivät kuitenkaan olleet täyttyneet myöskään siihen mennessä tehdyissä 17 välianalyysissä. Siksi tutkimusta jatkettiin 856 osallistujan täyteen ilmoittautumiseen ja koko 18 kuukauden hoitojaksoon saakka (joulukuun 2017 uutinen). Helmikuussa 2018 tutkimussuunnitelmaa muutettiin siten, että tarjottiin jopa viiden vuoden lisähoitoa avoimessa jatkovaiheessa, jossa ADCOMS-mittarin muutos mitataan jokaisella käyntikerralla. Sokkoutetun 18 kuukauden hoitovaiheen tuloksia odotettiin vuoden 2018 loppuun mennessä.

Toimeksiantajat ilmoittivat heinäkuussa 2018 sokkoutetun 18 kuukauden hoitovaiheen top-line-tulokset (ks. uutinen). BioArcticin lehdistötiedotteen mukaan korkein vasta-aineannos 10 mg/kg kahdesti kuukaudessa hidasti ADCOMS-testin etenemistä ja vähensi aivojen amyloidikertymää.

Tämän vaiheen 2b-tutkimuksen täydelliset tulokset esiteltiin AAIC:ssa (heinäkuun 2018 uutiset). Vasta-aine vähensi aivojen amyloidia jopa 93 prosenttia suurimman annoksen ryhmässä. Tämä annos hidasti kognitiivista heikkenemistä 47 prosenttia ADAS-Cog-testissä ja 30 prosenttia ADCOMS-testissä. Seuraavaksi pienemmällä annoksella, 10 mg/kg kuukausittain, havaittiin suuntaus kognitiivisen heikkenemisen hidastumiseen, joka ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Potilaiden alaryhmän CSF:n analyysissä hoito aiheutti annoksesta riippuvan CSF:n Aβ42:n nousun. Magneettikuvauksissa ARIA havaittiin hieman alle 10 prosentilla kaikista osallistujista ja alle 15 prosentilla niistä, joilla oli ApoE4, suurimman annoksen ryhmässä. Suurin osa ARIA-esiintymistä oli oireettomia.

Tuloksia vaikeutti ApoE4-kantajien epätasainen jakautuminen plasebo- ja hoitoryhmien välillä, mikä johtui EMA:n pyynnöstä tutkimuksen aikana. Alaryhmäanalyysi, joka esiteltiin Clinical Trials on Alzheimer Disease -konferenssissa, viittasi siihen, että hoitohyöty ei johtunut tästä epätasapainosta (marraskuun 2018 uutiset).

Tämän tutkimuksen avoin jatkotutkimusrekisteröi osallistujia uudelleen, jotta heille voidaan antaa korkein vasta-aineannos yhteensä enintään kahden vuoden ajan. Kuten raportoitiin AD/PD 2019 -tapahtumassa Lissabonissa, Portugalissa, Eisai/Biogen aikovat hoitaa jopa 250 henkilöä tässä laajennuksessa, joka kestää elokuuhun 2021 asti (toukokuun 2019 uutiset). Lähtötiedot 35 osallistujalta viittasivat siihen, että aivojen amyloidikuorma oli pysynyt tasaisena vasta-aineen annostelun kahden vuoden tauon aikana, mutta kognitio heikkeni, kun BAN2401-valmisteen antaminen lopetettiin (joulukuun 2019 uutiset). Vuoden 2020 CTAD-konferenssissa esitetyt yhden vuoden aivokuvantamistiedot 76 osallistujalta osoittivat, että aiemmin lumelääkkeellä hoidetuilla henkilöillä aivojen amyloidipitoisuus oli pienentynyt huomattavasti OLE-hoitoon tulon jälkeen, kun taas aiemmin vasta-aineella hoidetuilla henkilöillä aivojen amyloidipitoisuus pysyi alhaisena. ARIA-E:n esiintyvyys oli verrattavissa ydintutkimukseen. Suurin osa ARIA-E:stä oli oireetonta ja korjaantui neljän tai 12 viikon kuluessa. Annostelun jatkaminen henkilöille, joilla oli lievä tai kohtalainen ARIA-E, ei näyttänyt aiheuttavan ylimääräisiä turvallisuusongelmia (marraskuun 2020 uutiset).

Eisai aloitti maaliskuussa 2019 Clarity AD -nimisen vaiheen 3 tutkimuksen, joka toteutetaan 250 toimipaikassa eri puolilla maailmaa. Siihen pyritään ottamaan mukaan 1566 henkilöä, joilla on varhaisessa vaiheessa oireileva Alzheimerin tauti ja jotka saavat 10 mg/kg lääkettä tai lumelääkettä kahden viikon välein 18 kuukauden ajan, minkä jälkeen seuraa kahden vuoden avoin jatkoaika. Perustutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on CDR-sb:n muutos 18 kuukauden kuluttua, ja toissijaiset päätetapahtumat ovat aivojen amyloidi, ADCOMS ja ADAS-Cog14-ala-asteikko. Jatkovaiheessa ensisijaiset tulokset ovat CDR-sb:n muutos sekä turvallisuus. Aivoverenkierron biomarkkereiden neurograniinin, neurofilamentin kevytketjun, Aβ(1-42):n, taun kokonaismäärän ja fosfo-taun muutos lähtötilanteesta 45 kuukauteen oli alun perin merkitty ensisijaiseksi päätetapahtumaksi tutkimuksen rekisteröinnissä, mutta siitä luovuttiin heinäkuussa 2019. Plasman ja aivoselkäydinlihaksen biomarkkereita sekä amyloidi- ja tau-PET:tä arvioidaan valinnaisissa pitkittäisissä osatutkimuksissa. Lokakuuhun 2020 mennessä tutkimukseen oli satunnaistettu 1 222 osallistujaa, joiden demografiset ja kognitiiviset tulokset olivat samanlaiset kuin vaiheen 2 tutkimuksessa (uutinen marraskuussa 2020). Tutkimuksen on määrä kestää vuoteen 2024.

Helmikuussa 2020 Alzheimer’s Therapeutic Research Institute ilmoitti, että Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC) toteuttaisi laajan BAN2401-tutkimuksen NIH:n ja Eisain yhteisrahoituksella (lehdistötiedote). Tätä vaiheen 3 tutkimusta kutsutaan nimellä AHEAD 3-45, ja se alkoi heinäkuussa 2020. Kyseessä on nelivuotinen tutkimus, joka käsittää kaksi osatutkimusta yhteensä 1 400 henkilöllä, jotka ovat kognitiivisesti normaaleja mutta joilla on kohonnut aivojen amyloidipitoisuus. A3-tutkimukseen otetaan mukaan 400 henkilöä, joiden amyloidi on alle aivojen laajuisen positiivisuuden kynnysarvon; he saavat 5 mg/kg titraamalla 10 mg/kg BAN2401:tä tai lumelääkettä neljän viikon välein 216 viikon ajan, ja heidän ensisijainen tuloksensa on aivojen amyloidi-PET:n muutos tuona aikana. A45-ohjelmaan otetaan mukaan 1 000 osallistujaa, joilla on positiivinen amyloidi-PET-kuvaus. He saavat BAN2401-valmistetta 10 mg/kg kahden viikon välein 96 viikon ajan ja sen jälkeen 10 mg/kg neljän viikon välein viikon 216 ajan. Ensisijainen tulos on Preclinical Alzheimer Cognitive Composite 5 (PACC5) -pistemäärän muutos lähtötilanteesta myös viikolla 216. A45:n toissijaisia tuloksia ovat aivojen amyloidi-PET:n ja kognitiivisten toimintojen muutokset. Molemmissa tutkimuksissa mitataan tau-PET:n muutosta toissijaisena lopputuloksena.

Katso kaikki BAN2401:n kliiniset tutkimukset osoitteesta clinicaltrials.gov.

.