Monoklonaalisten vasta-aineiden kehitys | RegTech

Useimpien merkittävien terapeuttisten edistysaskeleiden taustalla on perustavanlaatuisia keksintöjä, jotka ravistelevat tieteellistä keskustelua ytimiinsä ja synnyttävät yleensä Nobel-palkintoja ja täysin uusia tutkimusaloja. Tässä neljännessä osassa sarjassa ”Paradigmanvaihdokset näkökulmasta” tohtorit Sofia ja Rubin korostavat sitä huomattavaa vaikutusta, jonka terapeuttiset monoklonaaliset vasta-aineet (mAb:t) ovat saaneet aikaan ruoansulatuskanavan käytännöissä.

Vasta-aineiden kehityshistoria voidaan jäljittää 1700-luvulle, jolloin löydettiin, että isorokko-rokon märkärakkulasta saatua nestettä ruiskutettaessa vastaanottajalle saatiin aikaan immuniteetti taudin saamista vastaan. Edward Jenner, joka tunnetusti käytti lehmärokon märkärakkuloista saatua nestettä immunisoidakseen isorokkoa vastaan, edisti näitä tutkimuksia. Vasta-aineiden löytäminen voidaan jäljittää von Behringiin ja Kitasatoon, jotka vuonna 1890 julkaisivat käänteentekevän havainnon siitä, että kurkkumätäimmunisoitujen eläinten seerumin siirtäminen kurkkumätää sairastaviin eläimiin muutti taudin kulkua. Paul Ehrlichin ja Emil Fischerin uraauurtava työ, joka koski vasta-aineiden konfiguraatiota, oli huomattavan ennakoivaa vasta-aineiden rakennetta koskevan nykyisen ymmärryksen kannalta. Nobel-palkinto myönnettiin vuonna 1972 Gerald Edelmanille ja Rodney Porterille heidän panoksestaan vasta-aineiden kemiallisen rakenteen ymmärtämisessä.

Monoklonaalisten vasta-aineiden käsitteen tausta juontaa juurensa 1930-luvulta, jolloin McMaster ja Hudack eristivät imusolmukkeista agglutiniinit . Harrisin ym. myöhemmässä työssä lymfosyytit tunnistettiin vasta-ainetuotannon lähteeksi . Vuonna 1942 Bjørneboe ja Gormsen yhdistivät plasmasolujen lisääntymisen ja vasta-ainetuotannon toisiinsa ja päättelivät, että plasmasolut ovat vasta-ainetuotannon ensisijainen lähde. Samana vuonna Moore, Kabat ja Gutman julkaisivat käänteentekevän tutkimuksen myeloomalle tyypillisten Bence-Jones-proteiinien ominaisuuksista. Monissa 1940-1960-luvuilla tehdyissä tutkimuksissa keskityttiin näiden proteiinien fysikaalisiin kuvauksiin ja ehdotuksiin niiden monoklonaalisesta alkuperästä , ja ensimmäisen vahvistuksen niiden alkuperästä yhdestä ainoasta plasmasolukloonista julkaisi Awdeh ym. lontoolaisesta National Institute for Medical Researchista (NIMR).

Vasta-aineita valmistettiin perinteisesti immunisoimalla koe-eläimiä antigeenillä, minkä jälkeen seerumi puhdistettiin vasta-ainefraktion eristämiseksi. Vuonna 1970 Brigitte Askonas ja muut NIMR:n tutkijat kuvasivat tekniikan, jossa he eristivät yksittäisen plasmasolukloonin, joka tuotti homogeenisen vasta-aineen, jota lisättiin pernasolujen toistuvalla siirrolla säteilytettyihin syngeenisiin hiiriin , mikä oli ilmeisesti ensimmäinen kuvaus laboratoriossa tapahtuvasta monoklonaalisen vasta-aineen tuotannosta. Vuonna 1975 Köhler ja Milstein julkaisivat käänteentekevän artikkelin, jossa he fuusioivat vasta-aineita tuottavan plasmasolun myeloomasolun kanssa, ja jälkimmäistä solua voitiin transformoidun luonteensa vuoksi kasvattaa loputtomiin viljelyssä. Tämän tekniikan etuna oli se, että sen avulla voitiin tuottaa rajoittamattomia määriä vasta-aineita in vitro . Näin syntyi ”hybridooma”, joka lupasi tuottaa rajoittamattomia määriä monospesifisiä vasta-aineita. Tämä innovaatio muutti immunologian alaa lopullisesti, mikä tunnustettiin myöntämällä Nobelin palkinto vuonna 1984 Köhlerille ja Milsteinille. Vuodesta 1975 lähtien tekniikkaa on parannettu, ja sen avulla on voitu tuottaa muokattuja, täysin humanisoituja vasta-aineita, jotka soveltuvat ihmisten hoitoon.

Monoklonaaliset vasta-aineet ovat olleet kliinisessä kehityksessä, ja hyljinnän vastainen monoklonaalinen vasta-aine muromonab-CD3 oli ensimmäinen monoklonaalinen vasta-aine, jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA (Food and Drug Administration) hyväksyi kliiniseen käyttöön vuonna 1985 , jonka jälkeen on seurannut monia muita vasta-aineita, ja ensimmäinen tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) hoidossa hyväksytty monoklonaalinen vasta-aine infliksimabi hyväksyttiin vuonna 1988 .

Tohtorit Sofia ja Ruben antavat oheisessa artikkelissa perusteellisen katsauksen IBD:n ja muiden ruoansulatuskanavan sairauksien monoklonaalisiin vasta-aineisiin perustuvista hoitomuodoista, jotka ovat mullistaneet monimutkaisten ja vaikeasti hoidettavien sairauksien hoidon.