Prioniproteiinin toiminnan kaksinkertaistaminen Alzheimerin taudissa

Prioniproteiinin (PrP) vääränlainen taittuminen tunnustetaan laajalti tarttuvien prionisairauksien (PrD) aiheuttavaksi tapahtumaksi; PrP:llä on kuitenkin ehdotettu olevan merkitystä myös Alzheimerin taudin (AD) patogeneesissä. PrP:n ehdotettuihin tehtäviin Alzheimerin taudissa kuuluu amyloidin kerrostumisen stimulointi ja toksisten signaalien välittäminen sitoutumalla Alzheimerin tautiin liittyvään β-amyloidi (Aβ)-peptidiin. Lisäksi PrD:n liitännäissairauksiin kuuluu AD:n kaltaisia neuropatologisia muutoksia, mikä viittaa siihen, että PrD saattaa edistää AD:n kaltaisen patologian muodostumista.

Tutkittaessa PrD:n ja AD:n liitännäispatologioita Qin ym. loivat ”kaksoistautimallin”. Kirjoittajat risteyttivät kaksi hiirilinjaa: toisen, joka edustaa geneettistä AD:tä, ja toisen, joka kehittää geneettisen PrD:n, joka aiheutuu vastaavasti APP/PS1- ja prnp-geenien mutaatioista. Vaikka he eivät havainneet eroa mutanttisen PrP:n taipumuksessa edistää Aβ-plakkien kerrostumista verrattuna villityyppisiin eläimiin, he tunnistivat PrP:n aiemmin raportoimattoman toiminnon. Mutantti-PrP-hiirillä ja hiirillä, joilta PrP puuttuu, tuotetuissa Aβ-plakeissa oli suurempi solunsisäisen ja solunulkoisen värjäytymisen suhde. Jatkotutkimuksissa havaittiin, että villityyppinen PrP voi sitoutua solunsisäiseen Aβ:hen ja toimittaa sen eksosomeihin erittymistä varten. PrP:n sisällyttämistä Aβ-plakkien sisään ehdotettiin tämän kuljettajatoiminnon sivutuotteeksi. Kirjoittajat ehdottavat, että äskettäin tunnistettu kuljettajatoiminto ei sulje pois aiemmin tunnistettuja toimintoja, koska kumpikin riippuu PrP:n kyvystä sitoa Aβ:tä.

Koska plakkitaakka on edelleen ilmeinen PrP:n knock-out AD-hiirimalleissa, PrP:n soveltuvuus Alzheimerin taudin terapeuttiseksi kohteeksi on vielä selvittämättä. Muut tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että vaikka PrP:n tyrmäyksellä taudin myöhäisessä vaiheessa ei ole juurikaan vaikutusta plakkipatologiaan, se palauttaa käyttäytymis- ja synaptisen toiminnan. Aβ:n laskeutumisen solunsisäisen/ulkoisen sijainnin muuttaminen muuttamalla sen kulkeutumista voi olla selitys PrP:n hävittämisen havaituille hyödyille. Kohdistaminen niihin reitteihin, joiden kautta Aβ erittyy soluista, ja niihin osallistuviin sitoutumiskumppaneihin voi olla mielenkiintoinen strategia terapeuttista tutkimusta varten.