Atorvastatine Utilisations, interactions et effets secondaires

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• À quoi sert l’atorvastatine ?
• Comment fonctionne l’atorvastatine ?
• Pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’Atorvastatine
• Médicaments qui interagissent avec l’Atorvastatine
• Jus de pamplemousse et Atorvastatine
• Effets secondaires courants de l’Atorvastatine

Médicament statine atorvastatine prescrit pour réduire le cholestérol. Image Credit : riccar /

À quoi sert l’atorvastatine ?

L’atorvastatine appartient à une classe de médicaments appelés « statines », qui sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme (HMG-CoA) réductase – une enzyme impliquée dans la production de cholestérol.

L’atorvastatine est utilisée pour réduire les taux de cholestérol sanguin total, de lipoprotéine de basse densité (LD, Apoprotéine (Apo)-B, et de triglycérides. Le LDL est également appelé « mauvais » cholestérol et l’Apo B est un marqueur du risque cardiovasculaire.

L’torvastatine augmente également les niveaux de cholestérol HDL (bon cholestérol) et aide à prévenir les maladies cardiovasculaires. Elle est également approuvée pour la dysbétalipoprotéinémie – une maladie héréditaire rare associée à des taux élevés de cholestérol et de triglycérides.

Circulation sanguine normale. L’accumulation de cholestérol dans les vaisseaux sanguins. Plaque d’athérosclérose. Illustration vectorielle 3d – Crédit photo : Studiovin /

Comment fonctionne l’atorvastatine ?

L’HMG-CoA réductase est une enzyme clé impliquée dans la production de cholestérol. Cette enzyme convertit le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur du cholestérol dans le foie.

L’atorvastatine empêche l’HMG-CoA réductase d’effectuer cette conversion et perturbe donc la synthèse du cholestérol dans l’organisme. Elle augmente également le nombre de récepteurs LDL sur la cellule, ce qui entraîne une augmentation de l’absorption des LDL par les cellules et réduit les taux plasmatiques de LDL. L’atorvastatine a une forme complémentaire au site actif de l’HMG-CoA réductase et forme également des liaisons hydrogène spécifiques au sein du site actif.

Cholestérol HDL et cholestérol LDL dans une artère. Image Credit : Ching Design /

Pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’atorvastatine

Tous les médicaments appartenant à la classe des statines partagent un mécanisme d’action commun ; cependant, ils diffèrent par leurs structures, leurs profils pharmacocinétiques et leur efficacité. La structure chimique du médicament décide de sa solubilité dans l’eau, ce qui influence finalement les propriétés pharmacocinétiques – absorption, distribution, métabolisme et excrétion.

Pharmacocinétique

Absorption : L’atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures et l’étendue de l’absorption augmente avec l’augmentation de la dose. Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine dépendent également de la population traitée. Des concentrations plus élevées du médicament sont observées chez les personnes âgées (65 ans ou plus), les femmes et les patients souffrant d’une maladie alcoolique chronique du foie.

L’atorvastatine subit un métabolisme dans la muqueuse gastro-intestinale et le foie avant d’atteindre la circulation systémique. Ce phénomène est appelé métabolisme de premier passage.

Les aliments diminuent la vitesse d’absorption du médicament ; cependant, ils n’interfèrent pas beaucoup avec l’étendue de l’absorption du médicament. Les modifications du taux d’absorption de l’atorvastatine ne devraient pas avoir d’effet cliniquement significatif ; par conséquent, l’atorvastatine peut être prise avec ou sans nourriture.

Distribution : L’atorvastatine a un volume de distribution d’environ 381 litres et le médicament est =98% lié aux protéines plasmatiques.

Métabolisme : L’acide atorvastatine est largement métabolisé en ses dérivés actifs dans l’intestin et le foie par des réactions chimiques telles que l’oxydation, la lactonisation et la glucuronidation. Ces dérivés actifs représentent près de 70 % de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase.

Excrétion : L’atorvastatine et ses métabolites sont éliminés par sécrétion biliaire. Moins de 2% du médicament passe dans les urines. La demi-vie d’élimination d’un médicament est définie comme le temps nécessaire pour que la concentration du médicament dans l’organisme soit réduite de moitié. La demi-vie d’élimination de l’atorvastatine est d’environ 14 heures, mais la demi-vie de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs de l’atorvastatine.

Pharmacodynamique

L’atorvastatine et ses métabolites actifs sont tous pharmacologiquement actifs. Le foie est le principal organe cible d’action, étant le principal site de synthèse du cholestérol et de clairance des LDL. L’ampleur de la réduction des LDL dépend de la dose du médicament plutôt que de la concentration plasmatique du médicament. Par conséquent, le régime posologique individuel doit être basé sur la réponse thérapeutique.

Médicaments qui interagissent avec l’atorvastatine

Voici quelques interactions médicamenteuses importantes de l’atorvastatine :

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4)

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de médicaments qui inhibent le CYP 3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations d’atorvastatine dans le sang. Il convient d’être prudent lors de la co-administration de l’atorvastatine avec la clarithromycine, les inhibiteurs de protéase et l’itraconazole, qui sont des médicaments possédant une forte action inhibitrice du CYP 3A4.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4

L’éfavirenz et la rifampicine sont des médicaments possédant une activité d’induction du cytochrome P450 3A4 ; ainsi, l’administration concomitante d’atorvastatine avec ces médicaments peut entraîner une augmentation du métabolisme de l’atorvastatine et une réduction des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine.

Inhibiteurs du polypeptide de transport des anions organiques 1B1 (OATP1B1)

L’OATP1B1 est un transporteur d’absorption, responsable de l’absorption hépatique des médicaments à partir du sang.

L’atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les médicaments tels que la ciclosporine sont des inhibiteurs de l’OATP1B1 et entraînent une inhibition de la captation hépatique de l’atorvastatine. Cela conduit finalement à une biodisponibilité accrue de l’atorvastatine, ce qui se traduit par des taux plus élevés du médicament dans l’organisme. Ceci conduit à son tour à un risque accru de toxicité de l’atorvastatine liée aux muscles, connue sous le nom de myopathies. Ainsi, la co-administration d’atorvastatine avec la ciclosporine doit être strictement évitée.

Gemfibrozil

Le Gemfibrozil est un médicament modifiant les lipides qui appartient à la classe des fibrates. L’administration conjointe d’atorvastatine et de gemfibrozil entraîne une diminution du métabolisme de l’atorvastatine. Cela conduit à une augmentation de la concentration d’atorvastatine et à un risque plus élevé de myopathies.

Niacine

L’utilisation de l’atorvastatine avec des doses élevées de niacine augmente le risque de rhabdomyolyse – une condition grave caractérisée par la dégradation du tissu musculaire squelettique.

Digoxine

La coadministration d’atorvastatine et de digoxine conduit à une augmentation de la concentration de digoxine dans le sang. Bien que le mécanisme exact responsable de cet effet ne soit pas connu, une étude de Boyd RA et al, a montré que l’atorvastatine inhibe la sécrétion de la digoxine dans la lumière intestinale. Les patients prenant de la digoxine doivent être surveillés régulièrement lorsqu’un traitement par atorvastatine est initié.

Colchicine

L’administration simultanée d’atorvastatine et de colchicine peut entraîner une augmentation de la biodisponibilité de l’atorvastatine, prédisposant à la survenue d’une myotoxicité telle que la rhabdomyolyse. L’atorvastatine est un substrat de la glycoprotéine P et la colchicine est un inhibiteur de la glycoprotéine P ; l’association des deux modifie la pharmacocinétique du médicament en augmentant la biodisponibilité et l’absorption de l’atorvastatine par les organes.

Contraceptifs oraux

L’atorvastatine peut augmenter les concentrations sanguines des contraceptifs oraux tels que la noréthindrone et l’éthinylestradiol.

Jus de pamplemousse et atorvastatine

La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine, ce qui, à son tour, augmente le potentiel d’effets indésirables. Cela se produit parce que le pamplemousse contient des furanocoumarines qui inhibent le CYP 3A4 – l’enzyme responsable du métabolisme de l’atorvastatine. L’effet est proéminent lorsque le jus est consommé à plus de 1,2 litre par jour.

Effets secondaires courants de l’atorvastatine

Myopathies

Des myopathies ont été fréquemment rapportées chez les patients prenant de l’atorvastatine. Les myopathies sont un groupe d’affections affectant les muscles squelettiques, et se caractérisent par des douleurs musculaires, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. Des taux élevés de créatine phosphokinase sont un signe proéminent des myopathies.

La rhabdomyolyse, un syndrome mettant en jeu le pronostic vital, peut survenir dans les cas graves de myopathie. La rhabdomyolyse est un état complexe causé par la dégradation des fibres musculaires squelettiques et la fuite de ces protéines dans la circulation, ce qui peut perturber la fonction rénale normale, entre autres effets.

Un facteur commun prédisposant au développement de la myopathie et de la rhabdomyolyse est l’association de l’atorvastatine avec des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique de l’atorvastatine. Un âge avancé (> 65 ans), une hypothyroïdie non contrôlée et une maladie rénale sont quelques autres facteurs de risque pour le développement de myopathies.

Les stratégies utiles pour la gestion des myopathies comprennent la réduction de la dose, l’arrêt temporaire du traitement ou le passage à une autre statine.

Anomalies des enzymes hépatiques

L’atorvastatine peut également provoquer des altérations des enzymes hépatiques. Des tests d’enzymes hépatiques doivent être effectués avant d’initier le traitement ; les taux d’enzymes doivent également être contrôlés régulièrement au cours du traitement. Si les transaminases sériques s’avèrent être plus de trois fois supérieures à la limite supérieure de la normale, la dose d’atorvastatine doit être réduite ou le médicament doit être arrêté. La fatigue, la perte d’appétit, les urines foncées, la coloration jaune de la peau et les douleurs abdominales sont quelques symptômes courants de dérèglement hépatique

Douleurs articulaires, douleurs dans les extrémités, problèmes digestifs, froid, insomnie et infections urinaires sont quelques autres effets indésirables fréquents observés chez les patients prenant de l’atorvastatine.

En raison de sa propension à provoquer des effets indésirables graves, l’atorvastatine est contre-indiquée chez les personnes souffrant d’une maladie hépatique active, d’une hypersensibilité à l’atorvastatine ou à l’un de ses composants, chez les femmes enceintes et les mères allaitantes.

Lectures complémentaires

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Citations

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