Altoprev

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A lovasztatin egy lakton, amely in vivo könnyen hidrolizálódik a megfelelő β-hidroxisavvá, a HMG-CoA reduktáz, a HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulását katalizáló enzim erős inhibitorává. A HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulása a koleszterin bioszintetikus útjának egyik korai lépése.

Farmakodinamika

A lovasztatin, valamint néhány metabolitja farmakológiailag aktív az emberben. A máj a hatás elsődleges helye, a koleszterinszintézis és az LDL-clearance fő helyszíne.

Az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) aterogenezisben való részvételét klinikai és patológiai vizsgálatokban, valamint számos állatkísérletben jól dokumentálták. Epidemiológiai és klinikai vizsgálatok megállapították, hogy a magas LDL-C és az alacsony nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) szint egyaránt összefügg a koszorúér-betegséggel. A koszorúér-betegség kialakulásának kockázata azonban folyamatos és fokozatos a koleszterinszintek tartományában, és sok koszorúér-esemény fordul elő olyan betegeknél, akiknek az összkoleszterin (Total-C) és az LDL-C szintje a tartomány alsó határán van.

A lovasztatin azonnali hatóanyag-leadású tabletta bizonyítottan csökkenti az emelkedett LDL-C-koncentrációt. Az LDL nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinből (VLDL) képződik, és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptor katabolizálja. A lovasztatin azonnali felszabadulású LDL-csökkentő hatásának mechanizmusa magában foglalhatja mind a VLDL-C koncentráció csökkentését, mind az LDL-receptor indukcióját, ami az LDL-C csökkent termeléséhez és/vagy fokozott katabolizmusához vezet. A HDL emelésének vagy a TG csökkentésének független hatását a koszorúér- és kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás kockázatára nem határozták meg. A lovasztatin azonnali hatóanyag-leadású tabletta lipoprotein(a)-ra , fibrinogénre és a koszorúér-betegség egyes más független biokémiai kockázati markereire gyakorolt hatása nem ismert.

Farmakokinetika

Az abszorpció

A lovasztatin megjelenése a plazmában az Altoprev® retard tablettából lassabban és hosszabb ideig tart a lovasztatin azonnali hatóanyag-leadású készítményhez képest.

Az Altoprev®-vel végzett farmakokinetikai vizsgálat során a lovasztatin (pro-gyógyszer), a lovasztatinsav (aktív-gyógyszer) és a HMG-CoA reduktáz teljes és aktív inhibitorainak szisztémás koncentrációját mérték. A farmakokinetikai paramétereket 12 hiperkoleszterinémiás személynél, 28 napos kezelés után, állandósult állapotban, az Altoprev® 40 mg és a lovasztatin azonnali felszabadulású 40 mg összehasonlításában a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat Altoprev® vs. Lovastatin azonnali felszabadulású (IR ) (állandósult állapotú farmakokinetikai paraméterek a 28. napon)

gyógyszer	Cmax (ng/ml)				Cmin (ng/ml)				Tmax (h)		AUC0-				AUC0-				Tmax (h)		.24 óra (ng- hr/ml)
	L	LA	TI	AI	L	LA	TI	TI	AI	L	LA	L	LA	TI	AI
Altoprev® 40 mg*	5.5	5.8	17.3	13.4	2.6	3.1	9.1	4.3	14.2	11.8	77	87	263	171
Lovastatin IR 40 mg**	7.8	11.9	36.2	26.6	0.4	0.7	2.4	2.1	3.3	5.3	45	83	252	186
L = lovasztatin, LA = lovasztatinsav, TI = a HMG-CoA reduktáz összes inhibitora, AI = a HMG-CoA reduktáz aktív inhibitorai, Cmax = a legnagyobb megfigyelt plazmakoncentráció, Cmin = mélypont-koncentráció t = 24 órával az adagolás után, Tmax =a Cmax bekövetkezésének időpontja, AUC0-24hr = a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület a 0-tól 24 órával az adagolás után, a lineáris trapézszabály alapján számítva. * Lefekvéskor beadva. ** Az esti étkezéssel együtt adva.

A lovasztatin és a lovasztatinsav átlagos plazma koncentráció-idő profilját a betegeknél az Altoprev® vagy a lovasztatin azonnali felszabadulású készítmény többszörös adagja után a 28. napon az 1. ábra mutatja.

1. ábra: A lovasztatin és a lovasztatinsav átlagos (SD) plazma koncentráció-idő profiljai hiperkoleszterinémiás betegeknél (n=12) 28 napos Altoprev® vagy azonnali hatóanyag-leadású lovasztatin adagolást követően

A meghosszabbított hatóanyag-leadású Altoprev® tulajdonságait egy meghosszabbított felszívódási fázis jellemzi, ami a lovasztatin (pro-gyógyszer) és fő metabolitja, a lovasztatinsav esetében hosszabb Tmax-ot és alacsonyabb Cmax-ot eredményez az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatinhoz képest.

A lovasztatin (pro-gyógyszer) biohasznosulása az AUC0-24hr értékkel mérve nagyobb volt az Altoprev® esetében az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatinhoz képest (kémiai vizsgálattal mérve), míg a HMG-CoA reduktáz teljes és aktív inhibitorainak biohasznosulása megegyezett az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatinéval (enzimatikus vizsgálattal mérve).

A napi egyszeri adagolás esetén az aktív és az összes inhibitorok AUC-értékeinek átlagértékei az állandósult állapotban körülbelül 1,8-1,9-szeresei voltak az egyszeri adagot követő értékeknek. A lovasztatin-expozíció felhalmozódási aránya 1,5 volt az Altoprev® napi többszöri adagolása után az egyszeri adaghoz képest, kémiai próbával mérve. Úgy tűnik, hogy az Altoprev® dózisin linearitást mutat a napi 10 mg-tól 60 mg-ig terjedő adagok esetében.

Amikor az Altoprev®-et étkezés után adták, a lovasztatin és a lovasztatinsav plazmakoncentrációja körülbelül 0,5 -0,6-szorosa volt az Altoprev® éhgyomri állapotban történő beadásakor tapasztaltaknak, ami arra utal, hogy az étkezés csökkenti az Altoprev® biológiai hozzáférhetőségét. Az Altoprev® biológiai hasznosulása és az étkezés utáni adagolás között összefüggés volt. A biológiai hozzáférhetőség a következő körülmények között csökkent (a magasabb biológiai hozzáférhetőségtől az alacsonyabb biológiai hozzáférhetőség felé), a következő sorrendben: éjszakai éhgyomri körülmények között, lefekvés előtt, vacsorával és magas zsírtartalmú reggelivel. Egy multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálatban a betegek 40 mg Altoprev®-t kaptak három különböző időpontban; reggeli előtt, vacsora után és lefekvéskor. Bár a három csoport között nem volt statisztikai különbség a lipidváltozás mértékében, az Altoprev® lefekvéskor történő beadásakor számszerűen nagyobb mértékű volt az LDL-C és a TG csökkenése, valamint a HDL-C növekedése. A vizsgálat eredményeit a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat Altoprev® 40 mg (legkisebb négyzetek átlagos százalékos változásai a kiindulási értéktől a végpontig a kezelés 4 hete alatt*)

	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Reggeli előtt	-32.0%	8.4%	-22.2%	-10.2%
Vacsora után	-34.1%	7.4%	-23.6%	-11.2%
Lefekvés előtt	-36.9%	11.1%	-25.5%	-19,7%
N = 22 a reggeli előtti csoportban, N=23 a vacsora utáni csoportban és N=23 a lefekvés előtti csoportban. *Minden változás a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns.

Az Altoprev® adagolását követően a lovasztatin biohasznosulása az emberekben állandósult állapotban 190% volt az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatinhoz képest.

Lovasztatin azonnali hatóanyag-leadású

A négy vizsgált állatfaj mindegyikében az intravénás referenciaadaghoz viszonyítva becsült lovasztatin felszívódása átlagosan az orális adag mintegy 30%-a volt. Emberben 14Clabelezett lovasztatin orális adagját követően a dózis 10%-a a vizelettel és 83%-a a széklettel ürült ki. Ez utóbbi az epével ürülő felszívódott gyógyszer-egyenértékeket, valamint a fel nem szívódott hatóanyagot jelenti. Négy hiperkoleszterinémiás betegen végzett egyszeri adagolásos vizsgálatban becslések szerint a lovasztatin szájon át adott adagjának kevesebb mint 5%-a jut aktív gátlóként az általános keringésbe.

megoszlás

A lovasztatin és β-hidroxisav-metabolitja is nagymértékben (>95%) kötődik az emberi plazmafehérjékhez. Állatkísérletek kimutatták, hogy a lovasztatin átjut a vér-agy és a placentáris gáton.

Az állatkísérletekben orális adagolást követően a lovasztatin nagy szelektivitást mutatott a májra, ahol lényegesen magasabb koncentrációt ért el, mint a nem célszövetekben.

A lovasztatin kiterjedt first-pass extrakción megy keresztül a májban, a hatás elsődleges helyén, a gyógyszer-egyenértékek későbbi kiválasztásával az epével. A lovasztatin kiterjedt májbeli extrakciójának következményeként a hatóanyag elérhetősége az általános keringés számára alacsony és változó.

Metabolizmus

Az Altoprev®-vel nem végeztek metabolikus vizsgálatokat.

Lovasztatin

A lovasztatin egy lakton, amely in vivo könnyen hidrolizálódik a megfelelő β-hidroxisavvá, a HMG-CoA reduktáz erős inhibitorává. A HMG-CoA reduktáz gátlása az alapja a farmakokinetikai vizsgálatokban a β-hidroxisav-metabolitok (aktív inhibitorok) és – bázishidrolízist követően – az aktív plusz látens inhibitorok (összes inhibitor) meghatározásának a plazmában a lovasztatin beadását követően.

A humán plazmában jelen lévő fő aktív metabolitok a lovasztatin β-hidroxisav, annak 6’hidroxiszármazéka és két további metabolit. A myopathia kockázatát növeli a HMG-CoA reduktáz gátló aktivitás magas szintje a plazmában. A CYP3A erős gátlói növelhetik a HMG-CoA reduktáz gátló aktivitás plazmaszintjét és növelhetik a myopathia kockázatát .

A lovasztatin a CYP3A4 szubsztrátja . A grapefruitlé tartalmaz egy vagy több olyan összetevőt, amely gátolja a CYP3A-t, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Egy vizsgálatban1 10 alany 2 napon keresztül naponta háromszor 200 ml kétszeres erősségű grapefruitlevet fogyasztott (egy doboz fagyasztott koncentrátumot egy helyett 3 doboz vízzel hígítva), és további 200 ml kétszeres erősségű grapefruitlevet a harmadik napon 80 mg lovasztatin egyszeri adagjával együtt, valamint 30 és 90 perccel azt követően. Ez a grapefruitlé-kezelés a lovasztatin és béta-hidroxisav-metabolitja koncentrációjának (a koncentráció-idő görbe alatti területtel mérve) átlagosan 15-szörös, illetve 5-szörös növekedését eredményezte (kémiai próbával – folyadékkromatográfia/tandem tömegspektrometria – mérve). Egy második vizsgálatban 15 alany 3 egymást követő napon egy 8 unciás pohár egyféle erősségű grapefruitlevet (egy doboz fagyasztott koncentrátumot 3 doboz vízzel hígítva) fogyasztott reggelivel, majd a harmadik nap estéjén egyszeri 40 mg lovasztatin adagot. Ez a grapefruitlé-kezelés az aktív és a teljes HMG-CoA reduktáz gátló aktivitás 1,34-szeres és 1,36-szoros, illetve a lovasztatin és β-hidroxisav-metabolitja (kémiai vizsgálattal – folyadékkromatográfiás/tandem tömegspektrometriával mérve) 1,94-szeres és 1,57-szeres plazmakoncentrációjának átlagos növekedését eredményezte (a koncentráció-idő görbe alatti területtel mérve). A grapefruitlé e két vizsgálatban használt mennyiségek közötti mennyiségek hatását a lovasztatin farmakokinetikájára nem vizsgálták.

TÁBLA 5. TÁBLA Más gyógyszerek hatása a lovasztatin expozícióra, amikor mindkettő együtt volt-adták

Társadagolt gyógyszer vagy grapefruitlé	Társadagolt gyógyszer vagy grapefruitlé adagolása	Lovastatin adagolása	AUC-arány* (társadagolt gyógyszerrel / anélkül) Nincs hatás = 1.00		Cmax arány* (együttesen beadott gyógyszerrel / anélkül) Nincs hatás = 1.00
			Lovasztatin	Lovasztatin sav†	Lovasztatin	Lovasztatin sav†
Lovasztatinnal együtt ellenjavallt,
Itraconazol‡	200 mg QD 4 napon keresztül	40 mg a 4. napon	§	20	> 25§	13.0
	100 mg QD 4 napon keresztül	40 mg a 4. napon	> 14.8§	15.4	14.5	11.5
Lovasztatinnal együtt kerülendő,
Ciklosporin	Nem leírt>	10 mg QD 10 napon át a 10. napon	3-ról 5-ig.alkalommal	NRà	NRà	NRà
Gemfibrozil	600 mg BID 3 napon keresztül	40 mg a 3. napon	0.96	2.80	0.88	2.81
Grapefruitlé¶ (nagy dózis)	200 ml kétszeres erősségű TID 2 napon keresztül	80 mg a 3. napon	15,3	5,0	11,8	4.0
Grapefruitlé¶ (alacsony dózis)	8 oz (kb. 250 ml) egyszeri erősségűÞ 4 napon keresztül	40 mg a 3. napon	1,94	1,57	2.26	1,65
Ne szedje > 20 mg lovasztatinnal,
Diltiazem	120 mg BID 14 napon át	20 mg a 14. napon	3. nap	.57è	NDΠ	4,33è	NDΠ
Nincs szükség az adagolás módosítására a következők esetében:
Propanolol	40 mg BID 2 napig.5 napon	20 mg a 2. napon	NDΠ	0,87	NDΠ	0,81
* Az eredmények kémiai vizsgálaton alapulnak. † A lovasztatinsav a lovasztatin β-hidroxisavára utal. ‡ Az eredmények olyan erős CYP3A-gátlókra lehetnek jellemzőek, mint a ketokonazol, a pozakonazol, a klaritromicin, a telitromicin, a HIV-proteázgátlók és a nefazodon. § A lovasztatin átlagos teljes AUC-ját itrakonazol-fázis nélkül nem lehetett meghatározni a vizsgálat kimutatási határa miatt. ¶ A grapefruitlé e két vizsgálatban használt mennyiségek közötti mennyiségének hatását a lovasztatin farmakokinetikájára nem vizsgálták. # Kétszeres erősségű: egy doboz fagyasztott koncentrátum egy doboz vízzel hígítva. A grapefruitlevet 2 napon keresztül TID-ben adták, és 200 ml-t az egyszeri adag lovasztatinnal együtt, valamint 30 és 90 perccel az egyszeri adag lovasztatint követően a 3. napon. Þ Egyszeri erősségű: egy doboz fagyasztott koncentrátum 3 doboz vízzel hígítva. A grapefruitlevet 3 napon keresztül reggelivel adták be, a lovasztatint pedig a 3. napon este adták be. ß Ciklosporinnal kezelt, veseátültetés utáni, stabil graftfunkciójú, legalább 9 hónappal a vizsgálat előtt átültetett betegek. à NR = Analyte not reported. è A laktont az elemzés előtt hidrolízissel savvá alakították. Az ábrán az összes nem metabolizált sav és lakton szerepel. Π Analit nem meghatározott

Digoxin

Hyperkoleszterinémiás betegeknél a lovasztatin és a digoxin egyidejű adása nem eredményezett hatást a digoxin plazmakoncentrációjára.

Orális hipoglikémiás szerek

A lovasztatin azonnali felszabadulású készítmény farmakokinetikai vizsgálataiban hiperkoleszterinémiás, nem inzulinfüggő cukorbetegeken nem volt kölcsönhatás a glipiziddel vagy a klórpropamiddal.

Kiválasztás

Az Altoprev®-vel végzett egyszeri adagolású vizsgálatban a vizelettel kiválasztódó lovasztatin és lovasztatinsav mennyisége a vizsgálat alsó mennyiségi határa alatt volt (1.0 ng/ml), ami azt jelzi, hogy az Altoprev® elhanyagolható mértékű kiválasztása a vesén keresztül történik.

Lovasztatin

A lovasztatin kiterjedt első áthaladásos extrakción megy keresztül a májban, az elsődleges hatáshelyén, a gyógyszer-egyenértékek későbbi kiválasztásával az epével.

Specifikus populációk

Geriátriai

Lovasztatin azonnali felszabadulású

Egy azonnali felszabadulású lovasztatinnal végzett vizsgálatban, amelyben 16 70-78 év közötti idős beteg vett részt, akik 80 mg/nap azonnali felszabadulású lovasztatint kaptak, a HMG-CoA reduktáz gátló aktivitás átlagos plazmaszintje körülbelül 45%-kal nőtt a 18-30 év közötti 18 beteghez képest .

GYermekek

A gyermekpopulációra vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Nemek

Az Altoprev® egydózisú farmakokinetikai vizsgálatában a férfiak (n=12) és a nők (n=10) között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a farmakokinetikai paraméterekben, bár a férfiaknál az expozíció általában magasabb volt, mint a nőknél.

Az Altoprev®-vel végzett klinikai vizsgálatokban nem volt klinikailag szignifikáns különbség az LDL-C csökkenésében a férfiak és a nők között.

Veseelégtelenség

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 1030 ml/perc) szenvedő betegek vizsgálatában az összes inhibitor plazmakoncentrációja a lovasztatin egyszeri adagját követően körülbelül kétszer magasabb volt, mint egészséges önkéntesekben.

Hemodialízis

A hemodialízis hatását a lovasztatin és metabolitjainak plazmaszintjére nem vizsgálták.

Májelégtelenség

Májelégtelenségben szenvedő betegeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az Altoprev®-vel.

Klinikai vizsgálatok

Hyperkoleszterinémia

Az Altoprev® bizonyítottan csökkenti az össz-C, az LDL-C és a TG mennyiségét, és növeli a HDL-C mennyiségét hiperkoleszterinémiás betegekben. Négy hetes kezelés után közel maximális választ figyeltek meg, és a válasz a terápia folytatásával akár 6 hónapig is fennmaradt.

Egy 12 hetes, multicentrikus, placebokontrollos, kettős vak, dózis-válasz vizsgálatban 21-70 éves, primer hiperkoleszterinémiában szenvedő felnőtt férfiak és nők körében az Altoprev® napi egyszeri, esti 10-60 mg-os adagolását hasonlították össze a placebóval. Az Altoprev® az LDL-C és a Total-C dózisfüggő csökkenését eredményezte. Az Altoprev® az összes dózisban a TG átlagos csökkenését eredményezte, amely körülbelül 10% és 25% között változott. Az Altoprev® az összes dózisban a HDLC átlagos növekedését eredményezte, amely körülbelül 9% és 13% között változott.

A lipidváltozásokat az Altoprev®-kezeléssel ebben a vizsgálatban a kiindulási értéktől a végpontig a 6. táblázat mutatja.

6. táblázat Altoprev® vs. Placebo (átlagos százalékos változás a kiindulási értékhez képest 12 hét után)*

Kezelés	N	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Placebo	34	1.3	5.6	3.4	8.7
Altoprev® 10 mg	33	-23.8	9.4	-17.9	-17.3
Altoprev® 20 mg	34**	-29,6	12,0	-20.9	-13.0
Altoprev® 40 mg	33	-35.8	13.1	-25.4	-9.9
Altoprev® 160 mg	35	-40.8	11.6	-29.2	-25.1
N= a kiindulási és a végponton is értékeket mutató betegek száma. *Az Altoprev® 10 mg-os alkalmazásával bekövetkezett HDL-C emelkedés kivételével az Altoprev® alkalmazásával bekövetkezett valamennyi lipidváltozás statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest. **Az LDL-C esetében 33 betegnek voltak értékei a kiindulási és a végponton.

Az LDL-C-válaszok tartományát grafikusan az alábbi ábra (2. ábra) mutatja be:

2. ábra: Altoprev® vs. placebo LDL-C százalékos változása a kiindulási értékhez képest 12 hét után

Az LDL-C-válaszok eloszlását grafikusan a 2. ábrán látható boxplotok ábrázolják. A doboz alsó vonala a 25. percentilt, a felső vonal pedig a 75. percentilt jelöli. A dobozban lévő vízszintes vonal a mediánt, a szürke terület pedig a medián 95%-os konfidenciaintervallumát jelöli. A válaszok tartományát a farok és a kiugró értékek ábrázolják.

Expanded Clinical Evaluation Of Lovastatin (EXCEL) Study

A randomizált, kettős vak, párhuzamos, 48 hetes EXCEL vizsgálatban 8245 hiperkoleszterinémiás betegnél hasonlították össze az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatint a placebóval. Az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatinnal kezelt betegeknél a lipidmérésekben megfigyelt valamennyi változás (lásd 7. táblázat) dózisfüggő volt, és szignifikánsan különbözött a placebótól (p≤0,001). Ezek az eredmények a vizsgálat során végig fennmaradtak.

7. táblázat Lovastatin Immediate-Release (IR) vs. Placebo (százalékos változás a kiindulási értékhez képest -átlagértékek a 12. és 48. hét között)

DOSAGE	N**	TOTAL-C (átlag)	LDL-C (átlag)	HDL-C (átlag)	LDL-C/HDL-C (átlag)	TOTAL-C/HDL-C (átlag)	TG (medián)
Placebo	1663	+0.7	+0,4	+2,0	+0,2	+0,6	+4
Lovastatin IR 20 mg q.p.m.	1642	-17	-24	+6,6	-27	-21	-10
40 mg q.p.m.	1645	-22	-30	+7.2	-34	-26	-14
20 mg b.i.d.	1646	-24	-34	+8,6	-38	-29	-16
40 mg b.i.d.i.d.	1649	-29	-40	+9.5	-44	-34	-19
**Bevont betegek

Altoprev® hosszú távú vizsgálat

Egy kiterjesztő vizsgálatba összesen 365 beteget vontak be, amelyben minden betegnek naponta egyszer 40 mg vagy 60 mg Altoprev®-t adtak legfeljebb 6 hónapig tartó kezelés során. Az Altoprev® lipidmódosító hatása hasonló volt a dózis-válasz vizsgálatban megfigyeltekhez, és a kezelés akár 6 hónapig is fennmaradt.

Specifikus populációk

Az Altoprev®-vel végzett klinikai vizsgálatokban az idősebb (≥65 éves) populációban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az LDL-C csökkenésében a fiatalabb (<65 éves) populációhoz képest. A férfi és női betegek között szintén nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az LDL-C csökkenésében.

Heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia

Lovastatin azonnali felszabadulású

A primer hiperkoleszterinémia heterozigóta familiáris és nem familiáris formáiban, valamint kevert hiperkoleszterinémia esetén az azonnali felszabadulású kovasztatin hatásosnak bizonyult az össz-C és az LDL-C csökkentésében. Jelentős válasz volt tapasztalható 2 héten belül, és a maximális terápiás válasz 4-6 héten belül jelentkezett. A válasz a terápia folytatása során fennmaradt. Az este adott napi egyszeri adagok hatékonyabbak voltak, mint a reggel adott azonos adagok, talán azért, mert a koleszterin főként éjszaka szintetizálódik.

Az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatint kontrollált vizsgálatokban vizsgálták jól kontrollált, nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő, normális vesefunkciójú hiperkoleszterinémiás betegeken. A lovasztatin azonnali hatóanyag-leadású készítmény lipidekre és lipoproteinekre gyakorolt hatása és a lovasztatin azonnali hatóanyag-leadású készítmény biztonsági profilja hasonló volt a nem cukorbetegeken végzett vizsgálatokban kimutatottakhoz. A lovasztatin azonnali hatóanyag-leadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a glikémiás kontrollra vagy az orális hipoglikémiás szerek dózisigényére.

A koszorúér-betegség megelőzése

A légierő/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, elsődleges prevenciós vizsgálat, kimutatta, hogy az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatinnal végzett kezelés csökkentette az akut major coronariaesemények (a szívinfarktus, instabil angina pectoris és hirtelen szívhalál összetett végpontja) arányát a placebóval összehasonlítva, a medián 5.1 éves követési idő alatt. A résztvevők középkorú és idősebb férfiak (45-73 évesek) és nők (55-73 évesek) voltak, akiknek nem volt tünetmentes szív- és érrendszeri betegségük, átlagos vagy közepesen emelkedett Total-C és LDL-C értékekkel, átlag alatti HDL-C értékekkel, és akik az emelkedett Total-C/HDL-C értékek alapján magas kockázatúak voltak. Az életkoron kívül a résztvevők 63%-ának volt legalább egy másik kockázati tényezője (kiindulási HDL-C <35 mg/dl, magas vérnyomás, családi anamnézis, dohányzás és cukorbetegség).

AAFCAPS/TexCAPS 6.605 résztvevőt (5.608 férfi, 997 nő) vett fel a következő lipid belépési kritériumok alapján: A teljes C-tartomány 180-264 mg/dl, az LDL-C-tartomány 130-190 mg/dl, a HDL-C ≤45 mg/dl férfiaknál és ≤47 mg/dl nőknél, a TG ≤400 mg/dl. A résztvevőket standard kezeléssel kezelték, beleértve a diétát, és vagy napi 20 mg -40 mg azonnali hatóanyag-leadású lovasztatinnal (n= 3 304) vagy placebóval (n= 3 301). Az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatinnal kezelt résztvevők kb. 50%-át titrálták napi 40 mg-ra, ha az LDL-C értéke a 20 mg-os kezdő adag mellett is >110 mg/dl maradt.

A azonnali hatóanyag-leadású lovasztatin 37%-kal csökkentette az első akut major coronariaesemény, az elsődleges hatékonysági végpont kockázatát (azonnali hatóanyag-leadású lovasztatin 3,5%, placebo 5,5%; p<0,001; 3. ábra). Az első akut súlyos koszorúéreseményt myocardialis infarktusként (54 résztvevő azonnali hatóanyag-leadású lovastatint, 94 placebót kapott) vagy instabil anginaként (54 vs. 80) vagy hirtelen szívhalálként (8 vs. 9) definiálták. Továbbá a másodlagos végpontok közül az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatin 32%-kal (1,8% vs. 2,6%; p=0,023) csökkentette az instabil angina pectoris, 40%-kal (1,7% vs. 2,9%; p=0,002) a szívinfarktus és 33%-kal (3,2% vs. 4,8%; p=0,001) a koszorúér-revaszkularizációs beavatkozások (pl. koszorúér-bypass-grafting vagy perkután transzluminális koszorúér-angioplasztika) kockázatát. Az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatinnal történő kezeléssel összefüggő kockázatcsökkenés tendenciái férfiak és nők, dohányosok és nemdohányzók, magas vérnyomásúak és nem magas vérnyomásúak, valamint idősebb és fiatalabb résztvevők esetében konzisztensek voltak. Az ≥2 kockázati tényezővel rendelkező résztvevőknél mind az akut súlyos koszorúéresemények (RR 43%), mind a koszorúér revaszkularizációs beavatkozások (RR 37%) kockázata csökkent. Mivel ebben a vizsgálatban túl kevés esemény volt azon résztvevők között, akiknek az életkor volt az egyetlen kockázati tényezőjük, az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatin kimenetelre gyakorolt hatását ebben az alcsoportban nem lehetett megfelelően értékelni.

3. ábra: Akut súlyos koszorúéresemények (elsődleges végpont)

Atherosclerosis

A Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), a lovastatinnal végzett terápia koronária-atheroszklerózisra gyakorolt hatását vizsgálták koronária-angiográfiával hiperlipidémiás betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, kontrollált klinikai vizsgálatban a betegeket hagyományos intézkedésekkel (általában diéta és 325 mg aszpirin minden második nap) és vagy napi 20 mg -80 mg lovasztatinnal vagy placebóval kezelték. Az angiogramokat a kiinduláskor és két év múlva számítógépes kvantitatív koszorúér-angiográfiával (QCA) értékelték. A lovastatin szignifikánsan lassította az elváltozások progresszióját, amit a minimális lumenátmérő (az elsődleges végpont) és az átmérő-szűkület százalékos arányának betegenkénti átlagos változásával mértek, és csökkentette a betegség progressziójával (33% vs. 50%) és az új elváltozásokkal (16% vs. 32%) kategorizált betegek arányát.

Egy hasonlóan tervezett vizsgálatban, a Monitored Atherosclerosis Regression Study-ban (MARS) a betegeket diétával és napi 80 mg lovastatinnal vagy placebóval kezelték. A lovastatin és a placebo között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség sem az elsődleges végpont (az összes elváltozás százalékos átmérőjű szűkületének betegenkénti átlagos változása), sem a legtöbb másodlagos QCA-végpont tekintetében. Az angiográfusok vizuális értékelése, akik konszenzusos véleményt alkottak az általános angiográfiás változásról (Global Change Score), szintén másodlagos végpont volt. Ennél a végpontnál a betegség jelentős lassulását tapasztalták, a lovastatinnal kezelt betegek 23%-ánál volt regresszió, szemben a placebóval kezelt betegek 11%-ával.

A lovastatin hatását az érelmeszesedés progressziójára a koszorúerekben hasonló eredményekkel támasztották alá egy másik érrendszerben is. Az Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) során a lovastatinnal végzett terápia hatását a carotis atherosclerosisra B-módú ultrahangvizsgálattal vizsgálták olyan hyperlipidémiás betegeknél, akiknek korai carotisléziói voltak, és akiknek a kiinduláskor nem volt ismert koszorúér-betegsége. Ebben a kettős vak, kontrollált klinikai vizsgálatban 919 beteget randomizáltak 2 x 2 faktoriális elrendezésben placebóra, napi 10-40 mg lovasztatinra és/vagy warfarinra. A nyaki verőérfalak ultrahangfelvételeit használták, hogy meghatározzák a 12 mért szegmens átlagos maximális intimális-mediális vastagságának (IMT) betegenkénti változását a kiindulási értéktől három évig. A kizárólag lovasztatint kapó betegeknél a karotiszelváltozások szignifikáns visszafejlődését tapasztalták a kizárólag placebót kapó betegekhez képest (p=0,001). Az IMT változásainak előrejelző értékét a stroke szempontjából még nem állapították meg. A lovastatin-csoportban a placebocsoporthoz képest szignifikánsan csökkent a súlyos kardiovaszkuláris eseményekben szenvedő betegek száma (5 vs. 14) és szignifikánsan csökkent az összhalálozás (1 vs. 8).

Szem

A lovastatin azonnali felszabadulású készítménnyel végzett korai klinikai vizsgálatokba bevont betegpopulációban a kiindulási lencsehomályok nagy gyakoriságúak voltak. E vizsgálatok során mind az azonnali hatóanyag-leadású lovasztatin, mind a placebocsoportban új opacitások megjelenését észlelték. Az új opacitásokról beszámoló betegeknél nem volt klinikailag szignifikáns változás a látásélességben, és egyetlen betegnél sem szakították meg a terápiát a látásélesség csökkenése miatt, beleértve azokat is, akiknél a kiinduláskor opacitásokat észleltek.

Hároméves, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat hiperkoleszterinémiás betegeken a lovasztatin azonnali felszabadulásának az emberi szemlencsére gyakorolt hatásának felmérésére azt mutatta, hogy a lencsehomályok előfordulása, típusa vagy progressziója tekintetében nem volt klinikailag vagy statisztikailag jelentős különbség a lovasztatin azonnali felszabadulású és a placebocsoportok között. Három éven túli kezelésre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a lencsét értékelő kontrollált klinikai adatok.