Asenapine

Az USA-ban engedélyezett SGA-k közé tartozik a klozapin, az olanzapin, a risperidon, a paliperidon, a quetiapin, a ziprasidon és az aripiprazol, valamint két további, 2009 végén engedélyezett gyógyszer: az iloperidon és az aszenapin. Az SGA-k kémiai szerkezetük vagy hatásmechanizmusuk alapján osztályokba sorolhatók. Ha a hatásmechanizmus alapján osztanánk fel, az osztályok közé tartoznának a szerotonin/dopamin antagonisták (az aripiprazol kivételével mindegyik) és a részleges dopamin agonista/szerotonin antagonisták (aripiprazol). A következők az SGA-k abban a sorrendben, ahogyan az FDA jóváhagyta őket:

A klozapin egy dibenzodiazepin héttagú központi gyűrűvel, amely hasonlít a triciklikus antidepresszánsokhoz. Terápiás szinteken a klozapinnak alacsony a D2-foglaltsága, ami valószínűleg az EPS kisebb előfordulását eredményezi. Emellett nagy affinitással rendelkezik az 5-HT2A, 5-HT1C, adrenerg és kolinerg receptorokhoz, a D2-hez viszonyított magasabb 5-HT2A affinitással, amit később az atípusos osztály modellezett. A klozapin szájon át szedhető tabletta formájában kapható. A plazma csúcskoncentrációja 2 órával a beadást követően jelentkezik, az eliminációs felezési felezési ideje 12 óra. Elsősorban a CYP 1A2 metabolizálja, némi 2D6 és 3A3 mellett (Marder és Wirshing, 2009).

A riszperidon egy benzizoxazol-származék, amely in vivo nagy D2 és 5-HT2 affinitással rendelkezik. A muszkarinreceptorokra kevéssé vagy egyáltalán nem, a H1-receptorokra pedig némi hatással van. A D2-receptorok nagyobb foglaltsága miatt a risperidon más atípusos szerekhez képest több EPS-t okozhat a betegeknél. Viszonylag erős α2-adrenerg aktivitással is rendelkezik. A riszperidon szájon át szedhető és szájon át oldódó formában kapható. Gyorsan felszívódik, és a plazma csúcsszintje 1 órán belül beáll. 90%-ban fehérjéhez kötődik. A riszperidon hosszú hatású injekciós készítménye (Risperdal Consta) biológiailag lebomló glikolid-laktid mikrogömbökbe ágyazott riszperidonból áll. Ezek csak körülbelül 3 héttel a beadást követően szabadulnak fel megbízhatóan, a maximális felszabadulás 5 hét múlva következik be, ezért ez idő alatt szájon át kell adni a risperidont. A Risperdal Consta injekciókat 2 hetente kell beadni. A riszperidon a CYP2D6 által hidroxilálódik, és más, az ezen az útvonalon történő metabolizmust megváltoztató anyagok befolyásolhatják (Goff, 2009).

Az olanzapin egy tiobenzodazepin-származék, amely a D2-hez képest nagyobb 5-HT2-affinitással rendelkezik, így leginkább a klozapinhoz hasonlít. A H1 és α-adrenerg receptorokhoz is nagy affinitással rendelkezik (Ballon és mtsai., 2009). Szájon át szedhető és szájon át oldódó tabletta formájában, valamint akut agitációra rövid hatású injektálható formában is kapható. Szájon át jól felszívódik, a szájon át oldódó forma esetében gyorsabb hatáskezdetű. Az injektálható forma plazma csúcskoncentrációja 15-45 perccel a beadást követően alakul ki. Az olanzapin metabolizmusáért elsősorban a CYP1A2 felelős, és ezt CYP1A2 induktorok (cigarettafüst) vagy inhibitorok befolyásolhatják.

A quetiapin egy dibenzotiazepin-származék. A klozapinhoz hasonlóan viszonylag alacsony affinitással rendelkezik a D2-receptorokhoz (30%-os kötődés) más antipszichotikumokhoz képest (60-80%). Alacsony kötődési affinitása ellenére azt feltételezik, hogy a beadást követő első 2 órában a D2-foglaltság magasabb (60-70%), de gyorsabb disszociációval a receptorokról, ami korrelál a szinapszisokba történő epizodikus dopamin-kiáramlással. A quetiapin számos más receptoron is hat, beleértve az 5-HT2 családot, az α1-adrenerg és a hisztamin receptorokat (Buckley és Foster, 2009). A quetiapin közvetlen hatóanyag-leadású és retardált hatóanyag-leadású orális tabletta formájában is kapható. A közvetlen felszabadulású formulák esetében a plazma csúcsszintje 2 óra alatt érhető el, és 6 órán keresztül tartósan fennáll, ami napi kétszeri adagolási rendet eredményez. A CYP3A4 metabolizálja, és kölcsönhatásba léphet ezen izoenzim induktoraival vagy inhibitoraival, valamint a vesében szekretálódik. Az XR-formulában kisebb lehet a mellékhatások, például a szedáció előfordulása (Buckley és Foster, 2009).

A ziprasidon egy benzizotiazolil-piperazin-származék, amelynek nagyobb az 5-HT2-affinitása, mint a dopaminé, bár nagyobb a D2-aktivitása, mint az olanzapinnak vagy a klozapinnak. A hisztamin- és α-adrenerg receptorokhoz való korlátozott affinitása csökkenti a szedatív és ortosztatikus hatásokat más gyógyszerekhez képest. A ziprasidon szájon át szedhető tabletta és intramuszkuláris injekció formájában kapható akut nyugtalanságra. Szájon át történő beadás esetén a felszívódást fokozza az étel jelenléte, és ajánlott a ziprasidont legalább 500 kalóriával együtt beadni. Intramuszkuláris beadás esetén a biológiai hasznosulás 100%-os és a plazma csúcskoncentrációja 30 percen belül bekövetkezik. A ziprasidon hepatikusan metabolizálódik a P450 rendszeren keresztül, valamint redukció és S-metiláció útján (Newcomer és Fallucco, 2009).

Aripiprazol egy dihidrokinolinon, amely erős antagonizmussal rendelkezik az 5-HT2A receptorokon, és egyedülálló tulajdonsága a D2 receptorokon való részleges agonizmus, és “harmadik generációs” antipszichotikumnak tekinthető (Rosenbaum és mtsi., 2005). Ennek az új mechanizmusnak a kifejlesztését a skizofrénia uralkodó “dopaminhipotézise” ösztönözte, amely szerint a dopaminpályákban kétfázisú zavar áll fenn, a mezokortikális pályákon alulműködő dopamin (negatív, kognitív tünetek) és a mezolimbikus pályákon túlműködő dopamin (pozitív tünetek). Ezenkívül nagy affinitással rendelkezik a D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, α1-adrenerg és H1 receptorokhoz (Sharif és Lieberman, 2009). Az aripiprazol szájon át szedhető tabletta formájában, valamint szájon át oldódó, belsőleges oldatos és intramuszkuláris injekciós formában kapható. Az aripiprazol és aktív metabolitjai több mint 99%-ban fehérjékhez kötődnek. Elsősorban a CYP2D6 és a CYP3A4 metabolizálja.

A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, a 9-hidroxiriszperidon, és hasonló receptorprofillal rendelkezik. A riszperidonhoz képest azonban minimálisan kötődik a H1-receptorokhoz (Goff, 2009). Elnyújtott hatóanyag-leadású készítményben kapható. Ennek a gyógyszernek a felszívódását az élelmiszerrel történő beadás 50%-kal fokozza. A riszperidonhoz képest a paliperidon 74%-ban fehérjéhez kötődik. Ezzel szemben a paliperidon elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, és biztonságosan adható májműködési zavarban szenvedő betegeknek (Goff, 2009). A szokásos napi adag 3-12 mg. Az FDA nemrégiben hagyta jóvá a paliperidon hosszú hatású injektálható formuláját, a paliperidon-palmitátot (Invega Sustenna), amely havi egyszeri adagolásra engedélyezett.

Az aloperidon egy nemrégiben jóváhagyott, szájon át szedhető SGA, amely szerotonin 5-HT2A és dopamin D2 antagonista profillal rendelkezik. Hatékonysága hasonló az atipikus osztály többi tagjáéhoz. Az iloperidon viszonylag nagyobb affinitása a noradrenalin α1-receptorhoz magyarázza, hogy a kezdeti up-titrálás során hajlamos ortosztatikus hipotenziót okozni. Jóindulatú EPS-, metabolikus és prolaktin-profilja van. A CYP3A4 és a CYP206 metabolizálja. Farmakogenetikai vizsgálatok azt jelezték, hogy az iloperidonra adott válasz és mellékhatások előre jelezhetők specifikus genetikai markerek segítségével. A szokásos napi adag 12-24 mg.

Az aszenapin az egyetlen nemrégiben engedélyezett SGA, amely csak szublingvális formában áll rendelkezésre. Ez is egy szerotonin 5-HT2A és dopamin D2 antagonista, általános hatékonysága hasonló más atípusos szerekhez. Úgy tűnik, hogy a negatív tünetekre jobb hatékonysággal rendelkezik, mint a riszperidon. Jóindulatú EPS, metabolikus és prolaktin mellékhatásprofilja van. A szokásos napi adag 5 mg bid skizofréniában és 10 mg bid bipoláris mániában.