Asenapina
Gli SGA approvati per l’uso negli Stati Uniti includono clozapina, olanzapina, risperidone, paliperidone, quetiapina, ziprasidone e aripiprazolo, oltre ad altri due che sono stati approvati alla fine del 2009: iloperidone e asenapina. Gli SGA possono essere divisi in classi basate sulla struttura chimica o sul meccanismo d’azione. Se divisi per meccanismo d’azione, le classi comprenderebbero antagonisti della serotonina/della dopamina (tutti tranne l’aripiprazolo) e agonisti parziali della dopamina/antagonisti della serotonina (aripiprazolo). I seguenti sono gli SGA nell’ordine in cui sono stati approvati dalla FDA:
La clozapina è una dibenzodiazepina con un anello centrale di sette membri che assomiglia a un antidepressivo triciclico. A livelli terapeutici, la clozapina ha una bassa occupazione del D2, che probabilmente porta a una minore incidenza di EPS. Ha anche un’alta affinità per i recettori 5-HT2A, 5-HT1C, adrenergici e colinergici, con una maggiore affinità 5-HT2A rispetto al D2, che è stata successivamente modellata dalla classe atipica. La clozapina è disponibile in forma di compresse orali. Il picco di concentrazione plasmatica è di 2 ore dopo la somministrazione con un’emivita di eliminazione di 12 ore. È metabolizzata principalmente dal CYP 1A2 con alcuni 2D6 e 3A3 (Marder e Wirshing, 2009).
Risperidone è un derivato benzisossazolico con alta affinità D2 e 5-HT2 in vivo. Ha poco o nessun effetto sui recettori muscarinici e qualche effetto sui recettori H1. A causa della maggiore occupazione dei recettori D2, il risperidone può portare a più EPS nei pazienti rispetto ad altri atipici. Ha anche un’attività α2-adrenergica relativamente potente. Il risperidone è disponibile in formulazioni orali e a dissoluzione orale. Viene assorbito rapidamente e i livelli plasmatici di picco sono entro 1 ora. È legato alle proteine al 90%. Una formulazione iniettabile a lunga durata d’azione del risperidone (Risperdal Consta) è composta da risperidone incorporato in microsfere glicolide-lattide biodegradabili. Queste non vengono rilasciate in modo affidabile fino a circa 3 settimane dopo la somministrazione con un rilascio massimo a 5 settimane, quindi il risperidone orale deve essere somministrato durante questo periodo. Le iniezioni di Risperdal Consta devono essere somministrate ogni 2 settimane. Risperidone è idrossilato dal CYP2D6 e può essere influenzato da altre sostanze che alterano il metabolismo in questa via (Goff, 2009).
Olanzapina è un derivato della tiobenzodazepina con maggiore affinità 5-HT2 rispetto al D2, rendendola più simile alla clozapina. Ha anche un’alta affinità per i recettori H1 e α-adrenergici (Ballon et al., 2009). È disponibile in entrambe le forme di compresse orali e a dissoluzione orale, così come in una forma iniettabile a breve durata d’azione per l’agitazione acuta. È ben assorbita per via orale, con un inizio d’azione più rapido per la forma a dissoluzione orale. Il picco di concentrazione plasmatica per la forma iniettabile è di 15-45 minuti dopo la somministrazione. Il CYP1A2 è principalmente responsabile del metabolismo dell’olanzapina e questo può essere influenzato da induttori CYP1A2 (fumo di sigaretta) o inibitori.
La quetiapina è un derivato della dibenzotiazepina. Come la clozapina, ha un’affinità relativamente bassa per i recettori D2 (30% di legame) rispetto ad altri antipsicotici (60-80%). Nonostante la sua bassa affinità di legame, si postula che nelle prime 2 ore dopo la somministrazione l’occupazione del D2 sia più alta (60-70%), ma con una più rapida dissociazione dai recettori correlata agli episodici picchi di dopamina nelle sinapsi. La quetiapina ha anche effetti su molti altri recettori, compresa la famiglia 5-HT2, i recettori α1-adrenergici e istaminici (Buckley e Foster, 2009). La quetiapina è disponibile sia in forma di compresse orali a rilascio diretto che a rilascio prolungato. Per il rilascio diretto, i livelli plasmatici di picco sono raggiunti in 2 ore e sostenuti per 6 ore, portando a regimi di dosaggio due volte al giorno. È metabolizzato dal CYP3A4 e può interagire con induttori o inibitori di questo isoenzima, ed è secreto nel rene. La formulazione XR può avere una minore incidenza di effetti collaterali come la sedazione (Buckley e Foster, 2009).
Ziprasidone è un derivato benzisotiazolilico piperazinico con maggiore affinità 5-HT2 rispetto alla dopamina, sebbene abbia una maggiore attività D2 rispetto a olanzapina o clozapina. La limitata affinità per i recettori istaminici e α-adrenergici diminuisce gli effetti sedativi e ortostatici rispetto ad altri farmaci. Ziprasidone è disponibile come compressa orale e iniezione intramuscolare per l’agitazione acuta. Quando viene somministrato per via orale, l’assorbimento è aumentato dalla presenza di cibo e si raccomanda di somministrare lo ziprasidone con almeno 500 calorie. Con la somministrazione intramuscolare, la biodisponibilità è del 100% e il picco di concentrazione plasmatica è entro 30 minuti. Lo ziprasidone viene metabolizzato a livello epatico attraverso il sistema P450 e attraverso la riduzione e la S-metilazione (Newcomer e Fallucco, 2009).
L’aripiprazolo è un diidrochinolone con un potente antagonismo ai recettori 5-HT2A e una caratteristica unica di agonismo parziale ai recettori D2, e potrebbe essere considerato un antipsicotico di “terza generazione” (Rosenbaum et al., 2005). Lo sviluppo di questo nuovo meccanismo è stato spinto dalla prevalente “ipotesi dopaminergica” della schizofrenia, secondo cui esiste un disturbo bifasico nelle vie della dopamina con dopamina sottoattiva nelle vie mesocorticali (sintomi negativi e cognitivi) e dopamina iperattiva nelle vie mesolimbiche (sintomi positivi). Inoltre, ha un’alta affinità per i recettori D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, α1-adrenergico e H1 (Sharif e Lieberman, 2009). L’aripiprazolo è disponibile sotto forma di compresse orali e sotto forma di soluzione orale e iniettabile intramuscolare. L’aripiprazolo e i suoi metaboliti attivi sono legati alle proteine per oltre il 99%. Viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6 e dal CYP3A4.
Paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, il 9-idrossirisperidone, e ha un profilo recettoriale simile. Rispetto al risperidone, tuttavia, si lega minimamente ai recettori H1 (Goff, 2009). È disponibile in una formulazione a rilascio prolungato. L’assorbimento di questo farmaco è migliorato del 50% con la somministrazione di cibo. Rispetto al risperidone, il paliperidone è legato alle proteine per il 74%. Al contrario, il paliperidone viene principalmente escreto invariato nelle urine e può essere somministrato in modo sicuro a pazienti con disfunzioni epatiche (Goff, 2009). La dose giornaliera usuale è di 3-12 mg. La FDA ha recentemente approvato una formulazione iniettabile a lunga durata d’azione di paliperidone nota come paliperidone palmitato (Invega Sustenna), che è approvata per la somministrazione una volta al mese.
Iloperidone è un SGA orale recentemente approvato con un profilo di antagonista della serotonina 5-HT2A e della dopamina D2. La sua efficacia è simile a quella di altri membri della classe degli atipici. L’affinità relativamente maggiore dell’iloperidone per il recettore α1 della norepinefrina spiega la sua tendenza a causare ipotensione ortostatica durante l’up-titration iniziale. Ha un profilo EPS, metabolico e di prolattina benigno. Viene metabolizzato dal CYP3A4 e dal CYP206. Studi farmacogenetici hanno indicato che la risposta e gli effetti collaterali dell’iloperidone possono essere previsti utilizzando specifici marcatori genetici. La dose giornaliera abituale è di 12-24 mg.
L’arsenapina è l’unico SGA approvato di recente che è disponibile solo in una formulazione sublinguale. È anche un antagonista della serotonina 5-HT2A e della dopamina D2, con un’efficacia complessiva simile agli altri atipici. Sembra avere un’efficacia migliore sui sintomi negativi rispetto al risperidone. Ha un profilo di effetti collaterali benigni a livello di EPS, metabolico e di prolattina. La dose giornaliera usuale è di 5 mg bid per la schizofrenia e 10 mg bid per la mania bipolare.