アセナピン

米国で使用が認められているSGAは、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラジドン、アリピプラゾールに加え、2009年末に承認された2つ、イルペリドンとアセナピンがあります。 SGAは、化学構造または作用機序に基づいてクラス分けされる。 作用機序で分類すると、セロトニン／ドーパミン拮抗薬（アリピプラゾールを除く）、ドーパミン部分作動薬／セロトニン拮抗薬（アリピプラゾール）などになります。 以下、FDAが承認した順にSGAを紹介する。

クロザピンは、三環系抗うつ薬に類似した7員環の中心環を持つジベンゾジアゼピン系抗うつ薬である。 本薬は治療レベルではD2占有率が低く、EPSの発生率が低くなると考えられる。 また、5-HT2A、5-HT1C、アドレナリンおよびコリン作動性受容体に高い親和性を有し、D2親和性に対して5-HT2A親和性が高く、これは後に非定型薬クラスのモデルにもなっている。 本薬は、経口錠剤として入手可能である。 血漿中濃度のピークは投与後2時間で、排泄半減期は12時間である。 リスペリドンはベンズイソキサゾール系で、生体内でD2および5-HT2に対して高い親和性を示す。 ムスカリン受容体にはほとんど作用せず、H1受容体には若干の作用があります。 D2受容体の占有率が高いため、リスペリドンは他の非定型抗精神病薬と比較して、患者のEPSをより増加させる可能性がある。 また、比較的強力なα2-アドレナリン活性を有する。 リスペリドンは経口剤および経口溶解剤で入手可能である。 リスペリドンは急速に吸収され、血漿中濃度のピークは1時間以内である。 本剤は90％が蛋白結合型である。 リスペリドンの長時間作用型注射剤（リスパダールコンスタ）は、生分解性のグリコリド・ラクチド微小球にリスペリドンを封入したもので、リスパダールコンスタは、この微小球にリスペリドンを封入したものです。 これらは投与後約3週間まで確実に放出されず、5週間で放出が最大となるため、この間はリスペリドンの経口投与が必要です。 リスパダールコンスタ注射液は、2週間ごとに投与すること。 リスペリドンはCYP2D6により水酸化され、この経路での代謝を変化させる他の物質の影響を受けることがある（Goff, 2009）。

オランザピンはチオベンゾダゼピン誘導体で、D2と比較して5-HT2親和性が高く、クロザピンと最も類似した薬である。 また、H1受容体やα-アドレナリン受容体にも高い親和性を有しています（Ballon et al.） 本剤は、経口剤および口腔内溶解錠のほか、急性期の興奮状態を緩和する短時間作用型注射剤もある。 経口での吸収は良好であり、経口溶解錠は作用発現が早い。 注射剤の血漿中濃度のピークは投与後15-45分である。 オランザピンの代謝は主にCYP1A2が担っており、CYP1A2の誘導剤（タバコの煙）または阻害剤によって影響を受けることがある。

クエチアピンはジベンゾチアゼピン誘導体である。 クロザピンと同様、D2受容体への親和性は他の抗精神病薬（60～80％）に比べ比較的低い（30％）。 結合親和性が低いにもかかわらず、投与後2時間はD2占有率が高い（60-70％）が、シナプスへのドーパミンの急上昇と相関して、より急速に受容体から解離すると推測される。 ケチアピンは、5-HT2ファミリー、α1-アドレナリン受容体、ヒスタミン受容体など、他の多くの受容体にも作用する（Buckley and Foster, 2009）。 クエチアピンは、直接放出型および徐放型の経口錠剤の形態で入手可能である。 直接放出型の場合、血漿中濃度は2時間でピークに達し、6時間持続するので、1日2回の投与レジメンが必要となる。 本剤はCYP3A4で代謝され、このアイソザイムの誘導剤または阻害剤と相互作用する可能性があり、腎臓で分泌されます。 ジプラシドンはベンズイソチアゾリルピペラジン誘導体で、オランザピンやクロザピンよりD2活性が高いが、ドーパミンより5-HT2親和性が高い。 ヒスタミン受容体およびα-アドレナリン受容体への親和性が低いため、他の薬剤と比較して鎮静作用および起立耐性が低下しています。 ジプラシドンは、経口錠と急性期の興奮状態に対する筋肉内注射剤として利用可能である。 経口投与の場合、食事の存在によって吸収が促進されるため、Ziprasidoneは少なくとも500カロリーを摂取して投与することが推奨される。 筋肉内投与では、バイオアベイラビリティは100％であり、血漿中濃度のピークは30分以内である。 ジプラシドンはP450系、還元およびS-メチル化により肝代謝される（Newcomer and Fallucco, 2009）。

アリピプラゾールは、5-HT2A受容体に強力な拮抗作用を持ち、D2受容体に部分作動を起こすというユニークな特徴を持つジヒドロキノリノンであり、「第3世代」抗精神病薬と考えられる（Rosenbaum et al.、2005）。 この新規メカニズムの開発は、統合失調症では中脳皮質経路のドーパミン不足（陰性、認知症状）と中脳辺縁系経路のドーパミン過剰（陽性症状）の二相性障害があるという有力な「ドーパミン仮説」に基づいて行われたものである。 また、D3、D4、5-HT2C、5-HT7、α1-adrenergic、H1受容体に高い親和性を有しています（Sharif and Lieberman, 2009）。 アリピプラゾールは、経口錠剤のほか、経口溶解液、経口溶液、筋肉注射の形態で入手可能である。 アリピプラゾールおよびその活性代謝物は99％以上タンパク質と結合している。 パリペリドンはリスペリドンの活性代謝物である9-ヒドロキシリスペリドンであり、同様の受容体プロファイルを有している。 しかし、リスペリドンと比較して、H1受容体への結合は最小限に抑えられています（Goff, 2009）。 本剤は徐放性製剤として利用可能である。 この薬の吸収は、食物投与により50％促進される。 リスペリドンと比較すると、パリペリドンは74％がタンパク質と結合している。 一方、パリペリドンは主に尿中に未変化体で排泄されるため、肝機能障害のある患者にも安全に投与することができます（Goff, 2009）。 通常、1日の投与量は3〜12mgである。 FDAは最近、パリペリドン・パルミテート（Invega Sustenna）として知られるパリペリドンの長時間作用型注射剤を承認し、月1回の投与が認可された。

イロペリドンは、セロトニン5-HT2AおよびドーパミンD2拮抗薬のプロファイルを持つ経口SGAとして最近認可されている。 その効果は、他の非定型抗精神病薬クラスの薬剤と同様である。 イルペリドンはノルエピネフリンα1受容体への親和性が比較的高いため、最初の増量時に起立性低血圧を引き起こす傾向がある。 本薬は、EPS、代謝、プロラクチンのプロファイルは良好である。 CYP3A4およびCYP206によって代謝されます。 薬理遺伝学的研究により、特定の遺伝子マーカーを用いて、イロペリドンに対する反応および副作用を予測できることが示されています。

アセナピンは、最近承認されたSGAの中で唯一、舌下製剤としてのみ利用可能である。 また、セロトニン5-HT2AおよびドーパミンD2拮抗薬であり、全体的な効果は他の非定型抗精神病薬と同様である。 陰性症状に対する効果はリスペリドンより優れていると思われる。 EPS、代謝、プロラクチンの副作用プロファイルは良好である。 通常、統合失調症では1日5mg×2回、双極性躁病では1日10mg×2回を投与する。