Atorvastatin 40mg film-coated tablets

Pharmacotherapeutic group.Atorvastatin(アトルバスタチン)の略。 脂質調整剤、HMG-CoA-還元酵素阻害剤、ATCコード。 アトルバスタチンは、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-コエンザイムAからコレステロールを含むステロールの前駆体であるメバロン酸への変換を担う律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害する薬剤である。 肝臓のトリグリセリドとコレステロールは超低密度リポタンパク質（VLDL）に取り込まれ、血漿中に放出されて末梢組織へ運ばれる。 低密度リポタンパク質（LDL）はVLDLから生成され、主にLDLに親和性の高い受容体（LDL受容体）を介して異化されます。

アトルバスタチンは、肝臓のHMG-CoA還元酵素とそれに続くコレステロールの生合成を阻害し、細胞表面上の肝臓LDL受容体の数を増加させてLDLの取り込みと異化を促進することによって、血漿コレステロールとリポ蛋白の血清濃度を低下させます。 アトルバスタチンは、循環LDL粒子の質における有益な変化と相まって、LDL受容体活性における深遠かつ持続的な増加をもたらす。 アトルバスタチンは、通常、脂質低下薬が効かないホモ接合型家族性高コレステロール血症患者において、LDL-Cの低下に有効です。

アトルバスタチンは、用量反応試験において、HDL-Cとアポリポ蛋白A1の増加率を変化させながら、総コレステロール（30%-46%）、LDL-C（41%-61%）、アポリポ蛋白B（34%-50%）、トリグリセリド（14%-33%）の濃度を下げることが明らかにされています。 これらの結果は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、および非インスリン依存性糖尿病患者を含む混合型高脂血症患者において一貫しています。

総コレステロール、LDL-Cおよびアポリポ蛋白Bの減少は、心血管イベントおよび心血管死亡のリスクを低減することが証明されています。

ホモ接合体型高コレステロール血症

多施設共同8週間非盲検コンパニオン使用試験において、任意の延長期間を設定し、335名の患者を登録し、そのうち89名がホモ接合体型高コレステロール血症と特定されました。 この89名の患者から、LDL-Cの平均減少率は約20％でした。 アトルバスタチンの投与量は最大80mg/日であった。

動脈硬化症

Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study（REVERSAL）では，冠動脈疾患患者において，アトルバスタチン80mgによる集中的な脂質低下とプラバスタチン40mgによる標準程度の脂質低下が冠動脈動脈硬化症に及ぼす影響を血管内超音波（IVUS）により，血管造影時に評価した。 この無作為化、二重盲検、多施設共同、対照臨床試験では、502名の患者において、ベースライン時と18ヵ月後にIVUSが実施された。 アトルバスタチン群（253名）では、動脈硬化の進行は認められませんでした。

主要評価項目である総アテローム体積のベースラインからの変化率の中央値は、アトルバスタチン群で-0.4％（p=0.98）、プラバスタチン群（249名）で＋2.7％（p=0.001）でした。 プラバスタチンと比較した場合、アトルバスタチンの効果は統計的に有意であった（p=0.02）。 なお、本試験では、心血管エンドポイント（血行再建術の必要性、非致死性心筋梗塞、冠動脈死など）に対する脂質低下作用の効果は検討されていません。アトルバスタチン群では、ベースライン3.89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dl ± 28)から2.04 mmol/L ± 0.8 (78.9 mg/dl ± 30)、プラバスタチン群ではベースライン3.89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dl ± 26)から2.85 mmol/L ± 0.7 (110 mg/dl ± 26)へと低下した（p<0.0001）。 また、アトルバスタチンは平均TC値を34.1%（プラバスタチン：-18.4%、p<0.0001）、平均TG値を20%（プラバスタチン：-6.8%、p<0.0009）、平均アポリポプロテインB値を39.1%（プラバスタチン：-22.0%、p<0.0001）有意に低下させた。 アトルバスタチンは平均HDL-Cを2.9％増加させた（プラバスタチン：＋5.6％、p＝NS）。 CRPはアトルバスタチン群で36.4％減少し、プラバスタチン群では5.2％減少した（p<0.0001)。

2つの治療群の安全性および忍容性プロファイルは同等であった。

本試験では、集中的な脂質低下による主要な心血管エンドポイントへの影響は調査されていない。

急性冠症候群

MIRACL試験において、アトルバスタチン80mgは急性冠症候群（非Q波MIまたは不安定狭心症）を有する患者3,086人（アトルバスタチン：1,538人、プラセボ：1,548人）に対して評価されています。 治療は入院後の急性期に開始され、16週間継続された。 アトルバスタチン80mg/日投与により、複合主要評価項目（あらゆる原因による死亡、非致死性心筋梗塞、蘇生による心停止、入院を要する心筋虚血の証拠を伴う狭心症）の発生までの時間が16％短縮した（p=0.048）。 これは主に、心筋虚血を伴う狭心症による再入院が26％減少したことによるものである（p=0.018）。 その他の副次評価項目は、単独では統計的有意差に達しませんでした（全体：プラセボ：22.2%、アトルバスタチン：22.4%）。

MIRACL試験におけるアトルバスタチンの安全性プロファイルは、4.8項に記載したものと一致しました。

心血管系疾患の予防

致死性および非致死性冠動脈疾患に対するアトルバスタチンの効果は、無作為二重盲検プラセボ対照試験、Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) において評価されました。 対象は高血圧で40～79歳、心筋梗塞や狭心症の治療歴がなく、TC値が＜3573＞6.5mmol/L（251mg/dl）の患者であった。 すべての患者は、事前に定義された心血管危険因子：男性、年齢55歳、喫煙、糖尿病、第一度近親者のCHD歴、TC：HDL-C>6、末梢血管疾患、左室肥大、脳血管イベント歴、特定のECG異常、蛋白尿／アルブミン尿のうち少なくとも3つを有していた。 8034>

対象患者には降圧療法（アムロジピンまたはアテノロールベースのレジメン）とアトルバスタチン10mg/日（n=5,168）またはプラセボ（n=5,137）が投与されました。

アトルバスタチンの絶対リスク低減効果および相対リスク低減効果は以下の通りであった：

1追跡期間中央値3.3年間に発生した粗イベント率の差に基づく。

CHD = 冠動脈心疾患、MI = 心筋梗塞。

総死亡率および心血管死亡率は有意に低下しなかった（185 vs. 212イベント，p=0.17，74 vs. 82イベント，p=0.51）。 性別によるサブグループ解析（男性81％，女性19％）では，男性ではアトルバスタチンの有益な効果が認められたが，女性ではイベント発生率が低かったためか，確立できなかった。 総死亡率および心血管系死亡率は、女性患者で数値的に高かったが（38 vs. 30、17 vs. 12）、これは統計的に有意な差ではなかった。 降圧のベースライン治療による有意な治療相互作用がみられた。 主要エンドポイント（致死的CHD＋非致死的MI）はアムロジピン治療を受けた患者ではアトルバスタチンによって有意に減少したが（HR 0.47（0.32-0.69），p=0.00008 ）、アテノロール治療を受けた患者では減少しなかった（HR 0.83（0.59-1.17），p=0.287 ）。

また、アトルバスタチンの致死的および非致死的な心血管疾患に対する効果は、40～75歳で心血管疾患の既往がなく、LDL-C ≦4.14 mmol/L (160 mg/dl) およびTG ≦6.78 mmol/L (600 mg/dl) の2型糖尿病患者において無作為二重盲検多施設プラセボ対照試験CARDSで評価されました。 高血圧、喫煙、網膜症、微量アルブミン尿、大量アルブミン尿のうち少なくとも1つの危険因子を有する患者を対象とし、アトルバスタチン10mg/日（n=1,428）またはプラセボ（n=1,410）で、中央値3.8%の追跡調査を実施しました。8034>

アトルバスタチンの絶対リスク低減効果および相対リスク低減効果は以下の通りであった：

1追跡期間中央値3.9年間に発生した粗イベント率の差に基づくものです。

AMI =急性心筋梗塞，CABG =冠動脈バイパス移植，CHD =冠動脈疾患，MI =心筋梗塞，PTCA =経皮経管冠動脈形成術。

患者の性別，年齢，ベースラインのLDL-Cレベルによる治療効果に差を示す証拠はない。 死亡率については好ましい傾向が認められた（プラセボ群82名 vs アトルバスタチン群61名，p=0.0592）。

脳卒中の再発

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) 試験では，過去6カ月以内に脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）を発症し冠動脈疾患（CHD）歴がない患者4731例を対象にアトルバスタチン80 mg 1日またはプラセボが脳卒中にどのように作用するかを検討した。 患者は60％が男性で、21〜92歳（平均年齢63歳）、ベースラインのLDLは平均133mg/dL（3.4mmol/L）であった。 平均LDL-Cは、アトルバスタチン投与時には73mg/dL（1.9mmol/L）、プラセボ投与時には129mg/dL（3.3mmol/L）であり、アトルバスタチン投与時のLDL-Cの平均値は、プラセボ投与時のLDL-Cの平均値とほぼ同じでした。 8034＞＜9553＞アトルバスタチン80mgはプラセボに比べ、主要評価項目である致死的または非致死的脳卒中のリスクを15%減少させた（ベースライン因子調整後、HR 0.85; 95% CI, 0.72-1.00; p=0.05 または 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03 ）。 全死因死亡率は、アトルバスタチン9.1％（216/2365）に対してプラセボ8.9％（211/2366）でした。

ポストホック解析では、アトルバスタチン80mgは虚血性脳卒中の発生を抑制しました（218/2365, 9.2% vs. 274/2366, 11.6%, p=0.023, p=0.03）。8034＞＜9553＞-出血性脳卒中の既往がある試験参加者では、出血性脳卒中のリスクが増加した（アトルバスタチン7/45例、プラセボ2/48例、HR4.0.06; 95% CI, 0.84-19.57）、虚血性脳卒中のリスクは群間で同等であった（アトルバスタチン群3/45、プラセボ群2/48; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82）

– ラクナ梗塞を発症したことがある患者において出血性脳卒中のリスクは高く（アトルバスタチン20/708、プラセボ4/701 ; HR 4.279.1; 0.27-9.82）、出血性脳卒中は発症したことがある患者において増加した（アトルバスタチン群3/48; 95% CID 0.01）。99; 95% CI, 1.71-14.61） しかし、これらの患者では虚血性脳卒中のリスクも減少した（アトルバスタチン群79/708、プラセボ群102/701; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02)． 8034＞＜9553＞出血性脳卒中の既往があるサブグループでは，アトルバスタチン群15.6％（7/45）に対し，10.4％（5/48）で全死因死亡となった． ラクナ梗塞の既往のあるサブグループでは、アトルバスタチン10.9%(77/708)に対してプラセボ9.1%(64/701)であり、全死因死亡率が高かった。

小児患者

6～17歳の小児患者におけるヘテロ接合体家族性高コレステロール血症

薬物動態を評価するための8週間の非盲検試験です。 遺伝的にヘテロ接合型家族性高コレステロール血症と確認され、ベースラインのLDL-Cが4mmol/L以上の小児および青年を対象に、アトルバスタチンの薬理作用、安全性および忍容性を検証しました。 6歳から17歳の小児および青年39名が登録されました。 コホートAには、6～12歳でTanner Stage 1の小児15人が含まれた。 アトルバスタチンの初期投与量は、A群ではチュアブル錠で1日5 mg、B群では錠剤で1日10 mgであった。 8034>

LDL-C、TC、VLDL-C、Apo Bの平均値は、すべての被験者で2週目までに減少した。 また、用量が2倍になった被験者では、用量漸増後2週間目の最初の評価で、早くもさらなる低下が観察された。 脂質パラメーターの平均減少率は、初回投与量を維持した被験者と倍量投与した被験者のいずれにおいても、両コホートで同程度であった。 8034>

2つ目のオープンラベル、シングルアーム試験では、6～15歳の男女271人のHeFHの子どもが登録され、最長3年間アトルバスタチンによる治療が行われました。 本試験への参加には，HeFHが確認され，ベースラインのLDL-C値が4 mmol/L（約152 mg/dL）以上であることが必要であった。 本試験では、Tanner 1発達段階（一般に6〜10歳）の139名の小児が対象となりました。 アトルバスタチンの投与量（1日1回）は、10歳未満の小児では5 mg（チュアブル錠）から開始されました。 10歳以上の小児にはアトルバスタチン10mg（1日1回）から投与を開始した。 すべての小児は、LDL-Cが< 3.35 mmol/lの目標を達成するために、より高用量に漸増することができた。 ベースラインの平均LDL-C値は6.12 (1.26) mmol/Lで、これは約233 (48) mg/dLでした。 最終結果は以下の表3をご参照ください。

3年間の試験期間中、アトルバスタチン治療を受けたHeFHの小児および青年被験者の成長および発達に関するパラメータ（すなわち、身長、体重、BMI、タナー段階、総合成熟・発達の治験責任医師評価）のいずれに対しても薬効はないことが確認された。 その結果、年齢別および性別の身長、体重、BMIに治験責任医師が評価した薬効は認められませんでした。

10-17歳の小児におけるヘテロ接合型家族性高コレステロール血症

二重盲検プラセボ対照試験とその後の非盲検期において、10-17歳の男子および成人後の女子187名（平均年齢14.1歳）を対象に、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（FH）または重症高コレステロール血症の患者をアトルバスタチン（n=140）またはプラセボ（n=47）にランダムに割り付け、26週間全員にアトルバスタチンを投与しました。 アトルバスタチンの投与量（1日1回）は、最初の4週間は10mgで、LDL-C値が>3.36mmol/Lの場合は20mgに増量された。 アトルバスタチンは、26週間の二重盲検期において、血漿中の総コレステロール、LDL-C、トリグリセリド、アポリポ蛋白Bの値を有意に低下させた。 26週間の二重盲検期におけるLDL-Cの達成平均値は、プラセボ群の5.91mmol/L（範囲：3.93-9.96mmol/L）に対し、アトルバスタチン群では3.38mmol/L（範囲：1.81-6.26mmol/L）でありました。

10-18歳の高コレステロール血症患者を対象としたアトルバスタチンとコレスチポールの小児用追加試験では、アトルバスタチン（N=25）が26週目にLDL-Cを有意に減少させることが示されました（p<0.8034>

重症高コレステロール血症患者（ホモ接合体高コレステロール血症を含む）を対象としたコンパッショネートユース試験には、46名の小児患者が参加し、アトルバスタチンを効果に応じて漸増投与（一部の被験者にはアトルバスタチン80mg/日投与）されました。 この試験は3年間続けられた。 8034>

小児期のアトルバスタチン治療が成人期の罹患率と死亡率を減少させる長期的な有効性は確立していない。

欧州医薬品庁は、ヘテロ接合体高コレステロール血症の治療における0歳から6歳未満の小児、ホモ接合体家族性高コレステロール血症、複合（混合）高コレステロール血症、原発性高コレステロール血症の治療および心血管イベントの予防における0歳から18歳未満におけるアトルバスタチンの試験結果の提出義務を免除しました（4.を参照）。2をご参照ください）

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