1

Nu biedt nieuw onderzoek door wetenschappers van de Washington University School of Medicine in St. Louis bewijs om te verklaren waarom sommige mensen meer kans hebben om de aandoening te ontwikkelen dan anderen. Hun ontdekking opent de deur naar het vinden van effectieve medicijnbehandelingen en een test die iemands risico op nierstenen zou kunnen beoordelen.

“Nu hebben we eindelijk een completer beeld van waarom sommige mensen nierstenen ontwikkelen en anderen niet,” zegt senior auteur Jianghui Hou, PhD, assistent professor in de geneeskunde. “Met deze informatie kunnen we beginnen na te denken over betere behandelingen en manieren om iemands risico op de aandoening te bepalen, die meestal toeneemt met de leeftijd.”

Het onderzoek, bij muizen, is nu online beschikbaar in het EMBO Journal, gepubliceerd door de European Molecular Biology Organization.

Omdat de nieren bij muizen op dezelfde manier functioneren als bij mensen, kunnen de nieuwe bevindingen wetenschappers helpen bij het begrijpen van de onderliggende oorzaken van nierstenen bij patiënten. Het muismodel dat in de studie wordt gebruikt, kan ook dienen als een platform voor het preklinisch testen van nieuwe behandelingen voor de aandoening, zeggen de onderzoekers.

De meeste nierstenen vormen zich wanneer de urine te geconcentreerd wordt, waardoor mineralen zoals calcium kunnen kristalliseren en aan elkaar kleven. Voeding speelt een rol bij de aandoening – niet genoeg water drinken of te veel zout eten (dat zich bindt aan calcium) verhoogt ook het risico op stenen.

Maar genen zijn deels de schuldige. Een veel voorkomende genetische variatie in een gen genaamd claudin-14 is onlangs in verband gebracht met een aanzienlijke verhoging van het risico — ruwweg 65 procent — op het krijgen van nierstenen. In de nieuwe studie hebben de onderzoekers aangetoond hoe veranderingen in de activiteit van het gen de ontwikkeling van stenen beïnvloeden.

Typisch is het claudin-14 gen niet actief in de nier. Het nieuwe onderzoek toont aan dat de expressie ervan wordt gedempt door twee stukjes RNA, een zustermolecuul van het DNA, dat het gen in wezen het zwijgen oplegt.

Wanneer claudin-14 niet actief is, werkt het filtersysteem van de nier zoals het hoort. Essentiële mineralen in het bloed, zoals calcium en magnesium, passeren de nieren en worden weer in het bloed opgenomen, waar ze naar de cellen worden getransporteerd om de basisfuncties van het leven uit te voeren.

Maar wanneer mensen een dieet met veel calcium of zout eten en niet genoeg water drinken, laten de kleine RNA-moleculen hun greep op claudin-14 los. Een toename van de activiteit van het gen voorkomt dat calcium weer in het bloed terechtkomt, zo blijkt uit de studie.

Hou en zijn team hebben ontdekt dat claudin-14 calcium blokkeert om doorgangen binnen te gaan die tight junctions worden genoemd in cellen die de nier bekleden en bloed van urine scheiden.

Zonder een weg terug naar de bloedbaan, komt overtollig calcium in de urine terecht. Te veel calcium in de urine kan leiden tot stenen in de nieren of de blaas. Wanneer een grote steen vast komt te zitten in de blaas, urineleider of urinebuis en de urinestroom blokkeert, ontstaat hevige pijn.

Hou’s onderzoek ondersteunt de theorie dat mensen met een veel voorkomende variatie in claudin-14 het vermogen verliezen om de activiteit van het gen te reguleren, waardoor het risico op nierstenen toeneemt.

Hij is echter optimistisch dat er geneesmiddelen kunnen worden ontwikkeld die zich richten op de korte stukken RNA die nauw verbonden zijn met claudin-14. Geneesmiddelen die deze zogenaamde microRNA’s nabootsen, zouden de activiteit van claudin-14 onder controle kunnen houden en de kans op de vorming van stenen kunnen verkleinen.

Ook zou het op een dag mogelijk kunnen zijn een diagnostische test te ontwikkelen om de niveaus van het claudin-14 eiwit te meten dat in de urine wordt uitgescheiden. Verhoogde niveaus zouden wijzen op een verhoogd risico op stenen, en mensen zouden stappen kunnen ondernemen om stenen te voorkomen door hun dieet aan te passen.

“Veel genen spelen waarschijnlijk een rol bij de vorming van nierstenen,” zegt Hou. “Maar deze studie geeft ons een beter idee van de manier waarop een van de belangrijkste spelers werkt. Nu we de fysiologie van de aandoening begrijpen, kunnen we beginnen na te denken over betere behandelingen of zelfs manieren om te voorkomen dat stenen zich überhaupt ontwikkelen.”

Het onderzoek werd gedeeltelijk gefinancierd door de National Institutes of Health (NIH) en de American Heart Association.

Hou werkt samen met het Office of Technology Management van de Washington University aan een uitvinding die verband houdt met het werk dat in het artikel wordt beschreven.