Altoprev

CLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Lovastatine is een lacton dat in vivo gemakkelijk wordt gehydrolyseerd tot het overeenkomstige β-hydroxyzuur, een sterke remmer van HMG-CoA-reductase, het enzym dat de omzetting van HMG-CoA in mevalonaat katalyseert. De omzetting van HMG-CoA in mevalonaat is een vroege stap in de biosynthetische route voor cholesterol.

Pharmacodynamiek

Lovastatine, evenals sommige van zijn metabolieten, zijn farmacologisch actief bij de mens. De lever is de primaire plaats van werking en de belangrijkste plaats van cholesterolsynthese en LDL-klaring.

De betrokkenheid van lage-densiteit-lipoproteïnecholesterol (LDL-C) bij atherogenese is goed gedocumenteerd in klinische en pathologische studies, evenals in vele dierexperimenten. Epidemiologische en klinische studies hebben aangetoond dat hoge LDL-C-waarden en lage HDL-C-waarden (high-density lipoproteïne cholesterol) beide geassocieerd zijn met coronaire hartziekten. Het risico van het ontwikkelen van coronaire hartziekten is echter continu en gradiënt over het bereik van cholesterolspiegels en veel coronaire voorvallen doen zich voor bij patiënten met totaal cholesterol (totaal-C) en LDL-C-spiegels aan de onderkant van dit bereik.

Van Lovastatine immediate-release tabletten is aangetoond dat zij verhoogde LDL-C-concentraties verminderen. LDL wordt gevormd uit lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) en wordt voornamelijk gekataboliseerd door de LDL-receptor met hoge affiniteit. Het mechanisme van het LDL-verlagende effect van lovastatine immediate-release kan zowel een verlaging van de VLDL-C-concentratie inhouden als de inductie van de LDL-receptor, wat leidt tot een verminderde productie en/of een verhoogd katabolisme van LDL-C. Het onafhankelijke effect van verhoging van HDL of verlaging van TG op het risico van coronaire en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is niet vastgesteld. De effecten van lovastatine immediate-release op lipoproteïne (a) , fibrinogeen, en bepaalde andere onafhankelijke biochemische risicomarkers voor coronaire hartziekten zijn onbekend.

Pharmacokinetiek

Absorptie

De verschijning van lovastatine in plasma van een Altoprev® tablet met verlengde afgifte is langzamer en langduriger in vergelijking met de lovastatine formulering met onmiddellijke afgifte.

In een farmacokinetische studie uitgevoerd met Altoprev® werden de systemische concentraties gemeten van lovastatine (pro-drug), lovastatinezuur (actieve-drug) en totale en actieve remmers van HMG-CoA-reductase. De farmacokinetische parameters bij 12 hypercholesterolemische proefpersonen bij steady state, na 28 dagen behandeling, waarbij Altoprev® 40 mg werd vergeleken met lovastatine immediate-release 40 mg, zijn samengevat in tabel 3.

Tabel 3 Altoprev® vs. Lovastatine Immediate-Release 40 mg. Lovastatin Immediate-Release (IR ) (Steady-State Pharmacokinetic Parameters op dag 28)

Drug	Cmax (ng/mL)				Cmin (ng/mL)				Tmax (h)		AUC0-24 uur (ng-uur/mL)
	L	LA	TI	AI	L	LA	TI	AI	L	LA	L	LA	TI	AI
Altoprev® 40 mg*	5.5	5.8	17.3	13.4	2.6	3.1	9.1	4.3	14.2	11.8	77	87	263	171
Lovastatine IR 40 mg**	7.8	11.9	36.2	26.6	0.4	0.7	2.4	2.1	3.3	5.3	45	83	252	186
L = lovastatine, LA = lovastatinezuur, TI = totaal remmers van HMG-CoA-reductase, AI = actieve remmers van HMG-CoA-reductase, Cmax = hoogste waargenomen plasmaconcentratie, Cmin = dalconcentratie op t = 24 uur na toediening, Tmax = tijdstip waarop de Cmax optrad, AUC0-24hr = oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijdstip 0 tot 24 uur na toediening, berekend met de lineaire trapeziumregel. * Toediening bij het slapengaan. ** toegediend bij de avondmaaltijd.

De gemiddelde plasmaconcentratie-tijdprofielen van lovastatine en lovastatinezuur bij patiënten na meervoudige toediening van Altoprev® of lovastatine immediate-release op dag 28 zijn weergegeven in figuur 1.

Figuur 1: Gemiddelde (SD) plasmaconcentratie-tijdprofielen van lovastatine en lovastatinezuur bij patiënten met hypercholesterolemie (n=12) na 28 dagen toediening van Altoprev® of lovastatine immediate-release

Middelde (SD) plasmaconcentratie-tijdprofielen van lovastatine bij patiënten met hypercholesterolemie (n=12) na 28 dagen toediening van Altoprev® of lovastatine immediate-release – Illustratie.release – Illustratie

De eigenschappen van Altoprev® met verlengde afgifte worden gekarakteriseerd door een verlengde absorptiefase, wat resulteert in een langere Tmax en een lagere Cmax voor lovastatine (pro-drug) en de belangrijkste metaboliet, lovastatinezuur, in vergelijking met lovastatine met onmiddellijke afgifte.

De biologische beschikbaarheid van lovastatine (pro-drug) zoals gemeten door de AUC0-24hr was groter voor Altoprev® vergeleken met lovastatine immediate-release (zoals gemeten door een chemische assay), terwijl de biologische beschikbaarheid van totale en actieve remmers van HMG-CoA-reductase gelijk waren aan lovastatine immediate-release (zoals gemeten door een enzymatische assay).

Bij eenmaal daags doseren waren de gemiddelde waarden van de AUC’s van actieve en totale remmers bij steady state ongeveer 1,8-1,9 maal die na een eenmalige dosis. De accumulatieratio van blootstelling aan lovastatine was 1,5 na meervoudige dagelijkse doses Altoprev® vergeleken met die van een enkele dosis gemeten met behulp van een chemische assay. Altoprev® lijkt dosislineariteit te vertonen voor doses van 10 mg tot 60 mg per dag.

Wanneer Altoprev® na een maaltijd werd toegediend, waren de plasmaconcentraties van lovastatine en lovastatinezuur ongeveer 0,5 -0,6 maal zo hoog als de concentraties die werden gevonden wanneer Altoprev® in de nuchtere toestand werd toegediend, wat erop wijst dat voedsel de biologische beschikbaarheid van Altoprev® verlaagt. Er was een verband tussen de biologische beschikbaarheid van Altoprev® en dosering na het eten. De biologische beschikbaarheid daalde onder de volgende omstandigheden (van hogere biologische beschikbaarheid naar lagere biologische beschikbaarheid) in de volgende volgorde: ’s nachts vasten, voor het slapen gaan, bij het avondeten en bij een vetrijk ontbijt. In een multicenter, gerandomiseerd, parallel groepsonderzoek kregen patiënten 40 mg Altoprev® toegediend op drie verschillende tijdstippen; voor het ontbijt, na het avondeten en voor het slapen gaan. Hoewel er geen statistisch verschil was in de mate van lipidenverandering tussen de drie groepen, was er een numeriek grotere vermindering in LDL-C en TG en een toename in HDL-C wanneer Altoprev® werd toegediend voor het slapen gaan. De resultaten van dit onderzoek zijn weergegeven in tabel 4.

Tabel 4 Altoprev® 40 mg (kleinste kwadraten gemiddelde procentuele verandering van uitgangswaarde tot eindpunt na 4 weken behandeling*)

	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Voor het ontbijt	-32.0%	8.4%	-22.2%	-10.2%
Na het diner	-34.1%	7.4%	-23,6%	-11,2%
Voor het slapen	-36,9%	11,1%	-25.5%	-19,7%
N = 22 voor de groep Vóór het ontbijt, N=23 voor de groep Na het eten, en N = 23 voor de groep Vóór het slapen gaan. *Alle veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde zijn statistisch significant.

Bij steady state bij mensen was de biologische beschikbaarheid van lovastatine na toediening van Altoprev® 190% in vergelijking met lovastatine immediate-release.

Lovastatine Immediate-Release

De absorptie van lovastatine, geschat ten opzichte van een intraveneuze referentiedosis bij elk van de vier geteste diersoorten, bedroeg gemiddeld ongeveer 30% van een orale dosis. Na een orale dosis van 14Clabeled lovastatine bij de mens werd 10% van de dosis uitgescheiden in de urine en 83% in de feces. Dit laatste vertegenwoordigt geabsorbeerde geneesmiddelequivalenten die in de gal worden uitgescheiden, evenals niet-geabsorbeerde geneesmiddelen. In een onderzoek met één dosis bij vier patiënten met hypercholesterolemie werd geschat dat minder dan 5% van een orale dosis lovastatine de algemene circulatie bereikt als actieve remmers.

Distributie

Zowel lovastatine als zijn β-hydroxyzuurmetaboliet zijn in hoge mate gebonden (>95%) aan menselijke plasma-eiwitten. Uit dierstudies is gebleken dat lovastatine de bloed-hersenbarrière en de placentabarrière passeert.

In dierstudies had lovastatine na orale toediening een hoge selectiviteit voor de lever, waar het aanzienlijk hogere concentraties bereikte dan in niet-doelweefsels.

Lovastatine ondergaat een uitgebreide “first-pass”-extractie in de lever, de primaire plaats van werking, met daaropvolgende uitscheiding van geneesmiddelequivalenten in de gal. Als gevolg van de uitgebreide hepatische extractie van lovastatine is de beschikbaarheid van het geneesmiddel in de algemene circulatie laag en variabel.

Metabolisme

Metabolismeonderzoek met Altoprev® is niet uitgevoerd.

Lovastatine

Lovastatine is een lacton dat in vivo gemakkelijk wordt gehydrolyseerd tot het overeenkomstige β-hydroxyzuur, een sterke remmer van HMG-CoA-reductase. Remming van HMG-CoA-reductase is de basis voor een assay in farmacokinetische studies van de β-hydroxyzuurmetabolieten (actieve remmers) en, na basehydrolyse, actieve plus latente remmers (totale remmers) in plasma na toediening van lovastatine.

De belangrijkste actieve metabolieten die in menselijk plasma aanwezig zijn, zijn het β-hydroxyzuur van lovastatine, het 6′-hydroxyderivaat daarvan, en twee extra metabolieten. Het risico van myopathie wordt verhoogd door hoge niveaus van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in plasma. Sterke remmers van CYP3A kunnen de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit verhogen en het risico van myopathie verhogen.

Lovastatine is een substraat voor CYP3A4 . Grapefruitsap bevat een of meer componenten die CYP3A remmen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen. In een studie1 namen 10 proefpersonen gedurende 2 dagen driemaal daags 200 ml grapefruitsap van dubbele sterkte (een blikje bevroren concentraat verdund met één in plaats van drie blikjes water) en nog eens 200 ml grapefruitsap van dubbele sterkte samen met en 30 en 90 minuten na een enkele dosis van 80 mg lovastatine op de derde dag. Deze dosis grapefruitsap resulteerde in een gemiddelde toename van de concentratie van lovastatine en zijn bètahydroxyzuurmetaboliet (zoals gemeten door het oppervlak onder de concentratie-tijdcurve) met respectievelijk het 15-voudige en het 5-voudige (zoals gemeten met een chemische assay – vloeistofchromatografie/tandem-massaspectrometrie). In een tweede studie consumeerden 15 proefpersonen gedurende 3 opeenvolgende dagen bij het ontbijt een glas grapefruitsap van 8 oz (een blikje bevroren concentraat aangelengd met 3 blikjes water) en een eenmalige dosis van 40 mg lovastatine in de avond van de derde dag. Dit regime van grapefruitsap resulteerde in een gemiddelde toename van de plasmaconcentratie (zoals gemeten door het gebied onder de concentratie-tijd curve) van actieve en totale HMG-CoA-reductase remmende activiteit van respectievelijk 1,34-voudige en 1,36-voudige, en van lovastatine en zijn β-hydroxyzuur metaboliet (gemeten met behulp van een chemische assay – vloeistofchromatografie/tandem massaspectrometrie) van respectievelijk 1,94-voudige en 1,57-voudige. Het effect van hoeveelheden grapefruitsap tussen die gebruikt in deze twee studies op de farmacokinetiek van lovastatine is niet bestudeerd.

TABEL 5 Het effect van andere geneesmiddelen op de blootstelling aan lovastatine wanneer beide gelijktijdig werdentoegediend

Gediend geneesmiddel of grapefruitsap	Dosering van toegediend geneesmiddel of grapefruitsap	Dosering van Lovastatine	AUC Ratio* (met / zonder medegediend geneesmiddel) Geen effect = 1.00		Cmax Ratio* (met / zonder gelijktijdig toegediend geneesmiddel) Geen effect = 1.00
			Lovastatine	Lovastatinezuur†	Lovastatinezuur†
Gecontra-indiceerd met lovastatine,
Itraconazol‡	200 mg QD gedurende 4 dagen	40 mg op dag 4	§	20	> 25§	13.0
	100 mg QD gedurende 4 dagen	40 mg op dag 4	> 14.8§	15.4	14.5	11.5
Te vermijden met lovastatine,
Cyclosporine	Niet beschreven	10 mg QD gedurende 10 dagen op dag 10	3- tot 5-voudig	NRà	NRà	NRà
Gemfibrozil	600 mg BID gedurende 3 dagen	40 mg op Dag 3	0.96	2.80	0.88	2.81
Grapefruitsap¶ (hoge dosis)	200 ml dubbele sterkte TID gedurende 2 dagen	80 mg op dag 3	15,3	5,0	11,8	4.0
Grapefruitsap¶ (lage dosis)	8 oz (ongeveer 250 mL) single-strengthÞ gedurende 4 dagen	40 mg op dag 3	1,94	1,57	2.26	1,65
Vermijd inname met > 20 mg lovastatine,
Diltiazem	120 mg BID gedurende 14 dagen	20 mg op Dag 14	3.57è	NDΠ	4.33è	NDΠ
Geen doseringsaanpassingen nodig voor het volgende:
Propanolol	40 mg BID gedurende 2.5 dagen	20 mg op dag 2	NDΠ	0,87	NDΠ	0,81
* Resultaten gebaseerd op een chemische assay. † Lovastatinezuur verwijst naar het β-hydroxyzuur van lovastatine. ‡ De resultaten kunnen representatief zijn voor sterke CYP3A-remmers zoals ketoconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, HIV-proteaseremmers en nefazodon. § De gemiddelde totale AUC van lovastatine zonder itraconazolfase kon niet worden bepaald vanwege de detectielimiet van de assay. ¶ Het effect van hoeveelheden grapefruitsap tussen die gebruikt in deze twee studies op de farmacokinetiek van lovastatine is niet bestudeerd. # Dubbele sterkte: één blikje bevroren concentraat verdund met één blikje water. Grapefruitsap werd TID toegediend gedurende 2 dagen, en 200 ml samen met enkelvoudige dosis lovastatine en 30 en 90 minuten na enkelvoudige dosis lovastatine op Dag 3. Þ Enkelvoudige kracht: één blikje bevroren concentraat verdund met 3 blikjes water. Grapefruitsap werd gedurende 3 dagen bij het ontbijt toegediend, en lovastatine werd ’s avonds op dag 3 toegediend. ß Cyclosporine-behandelde patiënten na niertransplantatie met stabiele transplantatiefunctie, getransplanteerd ten minste 9 maanden voor het onderzoek. à NR = Analyt not reported. è Lacton omgezet in zuur door hydrolyse vóór de analyse. Totaal niet-gemetaboliseerd zuur en lacton. Π Analyt niet bepaald

Digoxine

bij patiënten met hypercholesterolemie had gelijktijdige toediening van lovastatine en digoxine geen effect op de plasmaconcentratie van digoxine.

Oral Hypoglycemic Agents

In farmacokinetische studies van lovastatin immediate-release bij hypercholesterolemische niet-insulineafhankelijke diabetespatiënten was er geen geneesmiddelinteractie met glipizide of met chloorpropamide.

Excretie

In een onderzoek met eenmalige toediening van Altoprev® lagen de in de urine uitgescheiden hoeveelheden lovastatine en lovastatinezuur onder de ondergrens van de kwantitatieve bepaling (1,0 ng/mL), wat erop wijst dat het gehalte aan lovastatine en lovastatinezuur in de urine lager was dan de ondergrens van de kwantitatieve bepaling (1,0 ng/mL).0 ng/mL), wat erop wijst dat de uitscheiding van Altoprev® via de nieren verwaarloosbaar is.

Lovastatine

Lovastatine ondergaat een uitgebreide first-pass extractie in de lever, de primaire plaats van werking, met daaropvolgende uitscheiding van geneesmiddelequivalenten in de gal.

Specifieke populaties

Geriatrische

Lovastatine Immediate-Release

In een onderzoek met lovastatine immediate-release dat 16 oudere patiënten tussen 70-78 jaar omvatte die lovastatine immediate-release 80 mg/dag kregen, was de gemiddelde plasmaspiegel van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit ongeveer 45% verhoogd in vergelijking met patiënten tussen 18-30 jaar oud.

Pediatrisch

Farmacokinetische gegevens bij de pediatrische populatie zijn niet beschikbaar.

Geslacht

In een farmacokinetisch onderzoek met één dosis Altoprev® waren er geen statistisch significante verschillen in farmacokinetische parameters tussen mannen (n=12) en vrouwen (n=10), hoewel de blootstelling de neiging had hoger te zijn bij mannen dan bij vrouwen.

In klinische studies met Altoprev® was er geen klinisch significant verschil in LDL-C-verlaging tussen mannen en vrouwen.

Renale stoornissen

In een onderzoek bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 1030 ml/min) waren de plasmaconcentraties van totale remmers na een enkele dosis lovastatine ongeveer twee keer zo hoog als die bij gezonde vrijwilligers.

Hemodialyse

Het effect van hemodialyse op de plasmaspiegels van lovastatine en de metabolieten daarvan is niet bestudeerd.

Hepatic Impairment

Er zijn geen farmacokinetische studies met Altoprev® uitgevoerd bij patiënten met leverfunctiestoornissen.

Clinische studies

Hypercholesterolemie

Altoprev® heeft aangetoond de totaal-C, LDL-C en TG te verlagen en de HDL-C te verhogen bij patiënten met hypercholesterolemie. Een bijna maximale respons werd waargenomen na vier weken behandeling en de respons werd gehandhaafd bij voortzetting van de therapie tot 6 maanden.

In een 12 weken durend, multicenter, placebogecontroleerd, dubbelblind, dosis-respons onderzoek bij volwassen mannen en vrouwen van 21 tot 70 jaar met primaire hypercholesterolemie, werd eenmaal daags toediening van Altoprev® 10 tot 60 mg in de avond vergeleken met placebo. Altoprev® gaf dosisgerelateerde verlagingen van LDL-C en totaal-C. Altoprev® veroorzaakte gemiddelde verlagingen in TG over alle doses die varieerden van ongeveer 10% tot 25%. Altoprev® gaf een gemiddelde toename van HDLC over alle doseringen van ongeveer 9% tot 13%.

De lipidenveranderingen met Altoprev® behandeling in dit onderzoek, van uitgangswaarde tot eindpunt, worden weergegeven in tabel 6.

Tabel 6 Altoprev® vs. Placebo (gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van Placebo) Placebo (gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van de basislijn na 12 weken)*

Behandeling	N	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Placebo	34	1.3	5,6	3,4	8,7
Altoprev® 10 mg	33	-23,8	9,4	-17,9	-17.3
Altoprev® 20 mg	34**	-29,6	12,0	-20.9	-13.0
Altoprev® 40 mg	33	-35.8	13.1	-25.4	-9,9
Altoprev® 160 mg	35	-40,8	11,6	-29,2	-25,1
N= het aantal patiënten met waarden bij zowel uitgangswaarde als eindpunt. *Met uitzondering van de verhoging van HDL-C met Altoprev® 10 mg, waren alle lipidenveranderingen met Altoprev® statistisch significant in vergelijking met placebo. **Voor LDL-C hadden 33 patiënten waarden op zowel de uitgangswaarde als het eindpunt.

De reeks LDL-C-responsen wordt grafisch weergegeven in de volgende figuur (figuur 2):

Figuur 2: Altoprev® vs. Placebo LDL-C Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde na 12 weken

Altoprev® vs. Placebo LDL-C Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde na 12 weken

Altoprev® vs. Placebo LDL-C Placebo LDL-C Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde na 12 weken – Illustratie

De verdeling van de LDL-C-responsen wordt grafisch weergegeven door de boxplots in figuur 2. De onderste lijn in het vak vertegenwoordigt het 25e percentiel en de bovenste lijn, het 75e percentiel. De horizontale lijn in het vak vertegenwoordigt de mediaan en het grijze gebied is het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de mediaan. Het bereik van de responsen wordt weergegeven door de staarten en uitbijters.

Expanded Clinical Evaluation Of Lovastatin (EXCEL) Study

Lovastatine immediate-release werd vergeleken met placebo bij 8.245 patiënten met hypercholesterolemie in de gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle, 48 weken durende EXCEL-studie. Alle veranderingen in de lipidemetingen (zie tabel 7) die werden waargenomen bij de met lovastatine immediate-release behandelde patiënten waren dosisgerelateerd en significant verschillend van placebo (p≤0,001). Deze resultaten werden gedurende het onderzoek gehandhaafd.

Tabel 7 Lovastatine Immediate-Release (IR) vs. Placebo (procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde – gemiddelde waarden tussen week 12 en 48)

DOSAGE	N**	TOTAL-C (gemiddeld)	LDL-C (gemiddeld)	HDL-C (gemiddeld)	LDL-C/HDL-C (gemiddeld)	TOTAL-C/HDL-C (gemiddeld)	TG (mediaan)
Placebo	1663	+0.7	+0,4	+2,0	+0,2	+0,6	+4
Lovastatine IR 20 mg q.p.m.	1642	-17	-24	+6.6	-27	-21	-10
40 mg q.p.m.	+6.6	-27	-21	-10
	40 mg q.p.m.	1645	-22	-30	+7.2	-34	-26	-14
20 mg b.i.d.	1646	-24	-34	+8,6	-38	-29	-16
40 mg b.i.d.	1649	-29	-40	+9.5	-44	-34	-19
**Ingeschreven patiënten

Altoprev® Long-Term Study

Er werden in totaal 365 patiënten ingeschreven voor een verlengingsstudie waarin alle patiënten Altoprev® 40 mg of 60 mg eenmaal daags kregen toegediend gedurende een behandeling van maximaal 6 maanden. De lipidenveranderende effecten van Altoprev® waren vergelijkbaar met wat werd waargenomen in het dosis-effect-onderzoek, en bleven gehandhaafd gedurende maximaal 6 maanden behandeling.

Specifieke populaties

In klinische onderzoeken met Altoprev® waren er geen statistisch significante verschillen in LDL-C-verlaging in een oudere populatie (≥65 jaar), vergeleken met een jongere populatie (<65 jaar). Er waren ook geen statistisch significante verschillen in LDL-C-reductie tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.

Heterozygote familiaire hypercholesterolemie

Lovastatine Immediate-Release

Lovastatine immediate-release is effectief gebleken in het verlagen van totaal-C en LDL-C bij heterozygote familiaire en niet-familiaire vormen van primaire hypercholesterolemie en bij gemengde hyperlipidemie. Binnen 2 weken werd een duidelijke respons gezien, en de maximale therapeutische respons trad op binnen 4-6 weken. De respons bleef gehandhaafd tijdens de voortzetting van de therapie. Eenmalige dagelijkse doses die ’s avonds werden toegediend waren effectiever dan dezelfde dosis die ’s morgens werd toegediend, wellicht omdat cholesterol voornamelijk ’s nachts wordt gesynthetiseerd.

Lovastatine immediate-release werd onderzocht in gecontroleerde trials bij hypercholesterolemische patiënten met goed gecontroleerde niet-insuline afhankelijke diabetes mellitus met normale nierfunctie. Het effect van lovastatine immediate-release op lipiden en lipoproteïnen en het veiligheidsprofiel van lovastatine immediate-release waren vergelijkbaar met dat aangetoond in studies bij niet-diabetici. Lovastatine immediate-release had geen klinisch belangrijk effect op de glykemische controle of op de dosisvereisten van orale hypoglykemische middelen.

Preventie van coronaire hartziekten

De Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, primair preventieonderzoek, toonde aan dat behandeling met lovastatine immediate-release het aantal acute ernstige coronaire voorvallen (samengesteld eindpunt van myocardinfarct, instabiele angina, en plotselinge hartdood) verlaagde in vergelijking met placebo tijdens een mediane follow-up van 5.1 jaar follow-up. Deelnemers waren mannen (45-73 jaar) en vrouwen (55-73 jaar) van middelbare leeftijd zonder symptomatische hart- en vaatziekten met een gemiddeld tot matig verhoogd totaal-C en LDL-C, een lager dan gemiddeld HDL-C, en die een hoog risico liepen op basis van een verhoogd totaal-C/HDL-C. Naast leeftijd had 63% van de deelnemers ten minste één andere risicofactor (HDL-C <35 mg/dL, hypertensie, familiegeschiedenis, roken en diabetes).

AFCAPS/TexCAPS schreef 6.605 deelnemers in (5.608 mannen, 997 vrouwen) op basis van de volgende lipidenstartcriteria: Totaal-C range van 180-264 mg/dL, LDL-C range van 130-190 mg/dL, HDL-C van ≤45 mg/dL voor mannen en ≤47 mg/dL voor vrouwen, en TG van ≤400 mg/dL. Deelnemers werden behandeld met standaardzorg, inclusief dieet, en ofwel lovastatine immediate-release 20 mg -40 mg per dag (n= 3.304) of placebo (n= 3.301). Ongeveer 50% van de deelnemers die werden behandeld met lovastatine immediate-release werden getitreerd naar 40 mg per dag wanneer hun LDL-C >110 mg/dL bleef bij de startdosis van 20 mg.

Lovastatine immediate-release verlaagde het risico op een eerste acute belangrijke coronaire gebeurtenis, het primaire werkzaamheidseindpunt, met 37% (lovastatine immediate-release 3,5%, placebo 5,5%; p<0,001; figuur 3). Een eerste acuut ernstig coronair accident werd gedefinieerd als myocardinfarct (54 deelnemers met lovastatine immediate-release, 94 met placebo) of instabiele angina pectoris (54 vs. 80) of plotselinge hartdood (8 vs. 9). Bovendien verlaagde lovastatine immediate-release onder de secundaire eindpunten het risico van instabiele angina met 32% (1,8% vs. 2,6%; p=0,023), van myocardinfarct met 40% (1,7% vs. 2,9%; p=0,002), en van het ondergaan van coronaire revascularisatieprocedures (bijv. coronaire bypass grafting of percutane transluminale coronaire angioplastiek) met 33% (3,2% vs. 4,8%; p=0,001). Trends in risicovermindering geassocieerd met behandeling met lovastatine immediate-release waren consistent bij mannen en vrouwen, rokers en niet-rokers, hypertensieven en niet-hypertensieven, en oudere en jongere deelnemers. Deelnemers met ≥2 risicofactoren hadden risicoreducties (RR) in zowel acute ernstige coronaire voorvallen (RR 43%) als coronaire revascularisatieprocedures (RR 37%). Omdat er te weinig voorvallen waren onder de deelnemers met leeftijd als hun enige risicofactor in deze studie, kon het effect van lovastatine immediate-release op de uitkomsten niet adequaat worden beoordeeld in deze subgroep.

Figuur 3: Acute belangrijke coronaire events (primair eindpunt)

Atherosclerose

In de Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), werd het effect van een behandeling met lovastatine op coronaire atherosclerose beoordeeld door coronaire angiografie bij hyperlipidemische patiënten. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische studie werden de patiënten behandeld met conventionele maatregelen (gewoonlijk dieet en 325 mg aspirine om de andere dag) en ofwel lovastatine 20 mg -80 mg per dag of placebo. Angiogrammen werden bij aanvang en na twee jaar geëvalueerd met behulp van gecomputeriseerde kwantitatieve coronaire angiografie (QCA). Lovastatine vertraagde de progressie van laesies aanzienlijk, zoals gemeten door de gemiddelde verandering per patiënt in minimale lumen diameter (het primaire eindpunt) en procentuele diameterstenose, en verminderde het aandeel patiënten met ziekteprogressie (33% vs. 50%) en met nieuwe laesies (16% vs. 32%).

In een vergelijkbaar opgezet onderzoek, de Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS), werden patiënten behandeld met dieet en ofwel lovastatine 80 mg per dag of placebo. Er werd geen statistisch significant verschil tussen lovastatine en placebo gezien voor het primaire eindpunt (gemiddelde verandering per patiënt in procent diameterstenose van alle laesies), of voor de meeste secundaire QCA-eindpunten. Visuele beoordeling door angiografen die een consensus oordeel vormden over de totale angiografische verandering (Global Change Score) was ook een secundair eindpunt. Op dit eindpunt werd een significante vertraging van de ziekte gezien, met regressie bij 23% van de met lovastatine behandelde patiënten vergeleken met 11% van de placebopatiënten.

Het effect van lovastatine op de progressie van atherosclerose in de kransslagaders is bevestigd door soortgelijke bevindingen in een andere vasculatuur. In de Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) werd het effect van behandeling met lovastatine op carotis-arterosclerose beoordeeld met B-mode ultrasonografie bij hyperlipidemische patiënten met vroege carotis-laesies en zonder bekende coronaire hartziekte op baseline. In deze dubbelblinde, gecontroleerde klinische studie werden 919 patiënten gerandomiseerd in een 2 x 2 factorial design naar placebo, lovastatine 10-40 mg per dag en/of warfarine. Ultrasonogrammen van de carotiswanden werden gebruikt om de verandering per patiënt te bepalen van basislijn tot drie jaar in gemiddelde maximale intimale-mediale dikte (IMT) van 12 gemeten segmenten. Er was een significante regressie van carotislaesies bij patiënten die alleen lovastatine kregen in vergelijking met patiënten die alleen placebo kregen (p=0,001). De voorspellende waarde van veranderingen in IMT voor beroerte is nog niet vastgesteld. In de lovastatinegroep was er een significante vermindering van het aantal patiënten met belangrijke cardiovasculaire voorvallen ten opzichte van de placebogroep (5 vs. 14) en een significante vermindering van de mortaliteit door alle oorzaken (1 vs. 8).

Ogen

Er was een hoge prevalentie van lenticulaire troebelingen op de basislijn in de patiëntenpopulatie die deelnam aan de eerste klinische trials met lovastatine immediate-release. Tijdens deze studies werd het verschijnen van nieuwe opaciteiten waargenomen in zowel de lovastatine immediate-release als de placebogroep. Er was geen klinisch significante verandering in gezichtsscherpte bij de patiënten bij wie nieuwe opaciteiten werden gerapporteerd, noch werd enige patiënt, met inbegrip van degenen bij wie opaciteiten werden waargenomen bij aanvang, van de therapie afgehaald vanwege een afname in gezichtsscherpte.

Een drie jaar durend, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypercholesterolemie naar het effect van lovastatine immediate-release op de menselijke lens toonde aan dat er geen klinisch of statistisch significante verschillen waren tussen de lovastatine immediate-release en placebogroepen in de incidentie, het type of de progressie van lenticulaire troebelingen. Er zijn geen gecontroleerde klinische gegevens over de beoordeling van de lens beschikbaar voor behandeling na drie jaar.