Asenapine

De SGA’s die zijn goedgekeurd voor gebruik in de VS omvatten clozapine, olanzapine, risperidon, paliperidon, quetiapine, ziprasidon en aripiprazol, evenals twee andere die eind 2009 zijn goedgekeurd: iloperidon en asenapine. SGA’s kunnen worden onderverdeeld in klassen op basis van chemische structuur of werkingsmechanisme. Bij indeling naar werkingsmechanisme zouden de klassen serotonine/dopamine-antagonisten (alle behalve aripiprazol) en partiële dopamine-agonisten/serotonine-antagonisten (aripiprazol) omvatten. Hieronder volgen de SGA’s in de volgorde waarin zij door de FDA zijn goedgekeurd:

Clozapine is een dibenzodiazepine met een zeven leden tellende centrale ring die lijkt op een tricyclisch antidepressivum. Bij therapeutische doses heeft clozapine een lage D2-bezetting, wat waarschijnlijk leidt tot een lagere incidentie van EPS. Het heeft ook een hoge affiniteit voor 5-HT2A, 5-HT1C, adrenerge en cholinerge receptoren, met een hogere 5-HT2A ten opzichte van D2 affiniteit, die vervolgens werd gemodelleerd door de atypische klasse. Clozapine is verkrijgbaar in orale tabletvorm. De piekplasmaconcentratie is 2 uur na toediening met een eliminatiehalfwaardetijd van 12 uur. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP 1A2 met enkele 2D6 en 3A3 (Marder en Wirshing, 2009).

Risperidon is een benzisoxazolderivaat met hoge D2- en 5-HT2-affiniteit in vivo. Het heeft weinig tot geen effect op muscarinereceptoren en enig effect op H1-receptoren. Vanwege de hogere bezetting van D2-receptoren kan risperidon leiden tot meer EPS bij patiënten in vergelijking met andere atypische middelen. Het heeft ook een relatief krachtige α2-adrenerge activiteit. Risperidon is verkrijgbaar in orale en oraal oplosbare formuleringen. Het wordt snel geabsorbeerd en de piekplasmaspiegels zijn binnen 1 uur. Het is voor 90% eiwitgebonden. Een langwerkende injecteerbare formulering van risperidon (Risperdal Consta) bestaat uit risperidon ingebed in biologisch afbreekbare glycolide-lactide microsferen. Deze komen pas ongeveer 3 weken na toediening betrouwbaar vrij, met een maximale afgifte na 5 weken, zodat in deze periode oraal risperidon moet worden toegediend. Risperdal Consta injecties moeten elke 2 weken worden toegediend. Risperidon wordt gehydroxyleerd door CYP2D6 en kan worden beïnvloed door andere stoffen die het metabolisme in deze route veranderen (Goff, 2009).

Olanzapine is een thiobenzodazepinederivaat met een hogere affiniteit voor 5-HT2 in vergelijking met D2, waardoor het het meest lijkt op clozapine. Het heeft ook een hoge affiniteit voor H1 en α-adrenerge receptoren (Ballon et al., 2009). Het is beschikbaar in zowel orale als oraal oplosbare tabletvorm, en in een kortwerkende injecteerbare vorm voor acute agitatie. Het wordt oraal goed geabsorbeerd, met een snellere aanvang van de werking voor de oraal oplossende vorm. De piekplasmaconcentratie voor de injecteerbare vorm is 15-45 minuten na toediening. CYP1A2 is primair verantwoordelijk voor het metabolisme van olanzapine en dit kan worden beïnvloed door CYP1A2-inductoren (sigarettenrook) of -remmers.

Quetiapine is een dibenzothiazepinederivaat. Net als clozapine heeft het een relatief lage affiniteit voor D2-receptoren (30% binding) in vergelijking met andere antipsychotica (60-80%). Ondanks de lage affiniteit wordt verondersteld dat in de eerste 2 uur na toediening de D2 bezetting hoger is (60-70%), maar met een snellere dissociatie van de receptoren die correleert met de episodische dopamine stromen in de synapsen. Quetiapine heeft ook effecten op vele andere receptoren, waaronder de 5-HT2-familie, α1-adrenerge en histaminereceptoren (Buckley en Foster, 2009). Quetiapine is beschikbaar in orale tabletvormen met directe afgifte en met verlengde afgifte. Bij directe afgifte wordt de plasmaspiegel binnen 2 uur bereikt en gedurende 6 uur vastgehouden, wat leidt tot tweemaal daagse doseringsschema’s. Het wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en kan interageren met inducers of remmers van dit isoenzym, en wordt in de nieren uitgescheiden. De XR-formulering heeft mogelijk een lagere incidentie van bijwerkingen zoals sedatie (Buckley en Foster, 2009).

Ziprasidon is een benzisothiazolylpiperazinederivaat met een grotere 5-HT2-affiniteit dan dopamine, hoewel het wel meer D2-activiteit heeft dan olanzapine of clozapine. De beperkte affiniteit voor histaminerge en α-adrenerge receptoren vermindert de sedatieve en orthostatische effecten in vergelijking met andere medicaties. Ziprasidon is beschikbaar als orale tablet en als intramusculaire injectie voor acute agitatie. Bij orale toediening wordt de absorptie versterkt door de aanwezigheid van voedsel en wordt aanbevolen ziprasidone toe te dienen met ten minste 500 calorieën. Bij intramusculaire toediening is de biologische beschikbaarheid 100% en de piekplasmaconcentratie is binnen 30 minuten. Ziprasidon wordt hepatisch gemetaboliseerd via het P450-systeem en door reductie en S-methylering (Newcomer en Fallucco, 2009).

Aripiprazol is een dihydrochinolinon met een krachtig antagonisme op 5-HT2A-receptoren en een unieke eigenschap van partieel agonisme op D2-receptoren, en kan worden beschouwd als een antipsychoticum van de “derde generatie” (Rosenbaum et al., 2005). De ontwikkeling van dit nieuwe mechanisme werd ingegeven door de heersende “dopaminehypothese” van schizofrenie, dat er een bifasische verstoring is in dopaminepaden met onderactief dopamine in mesocorticale paden (negatieve, cognitieve symptomen) en overactief dopamine in mesolimbische paden (positieve symptomen). Bovendien heeft het een hoge affiniteit voor D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, α1-adrenerge, en H1 receptoren (Sharif en Lieberman, 2009). Aripiprazol is beschikbaar in de vorm van orale tabletten en ook in de vorm van orale oplosmiddelen, orale oplossingen en intramusculaire injecteerbare vormen. Aripiprazol en zijn actieve metabolieten zijn voor meer dan 99% eiwitgebonden. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2D6 en CYP3A4.

Paliperidon is de actieve metaboliet van risperidon, 9-hydroxyrisperidon, en heeft een vergelijkbaar receptorprofiel. Vergeleken met risperidon bindt het echter in mindere mate aan H1-receptoren (Goff, 2009). Het is beschikbaar in een extended-release formulering. De absorptie van deze medicatie wordt door toediening van voedsel met 50% verbeterd. In vergelijking met risperidon is paliperidon voor 74% eiwitgebonden. Daarentegen wordt paliperidon voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine en kan het veilig worden toegediend aan patiënten met leverdisfunctie (Goff, 2009). De gebruikelijke dagelijkse dosis is 3-12 mg. De FDA heeft onlangs een langwerkende injecteerbare formulering van paliperidon goedgekeurd, bekend als paliperidonpalmitaat (Invega Sustenna), die is goedgekeurd voor eenmaandelijkse toediening.

Iloperidon is een recent goedgekeurde orale SGA met een serotonine 5-HT2A- en dopamine D2-antagonistenprofiel. De werkzaamheid is vergelijkbaar met die van andere leden van de atypische klasse. De relatief hogere affiniteit van Iloperidon voor de noradrenaline α1-receptor verklaart de neiging van het middel om orthostatische hypotensie te veroorzaken tijdens de initiële up-titratie. Het heeft een goedaardig EPS-, stofwisselings- en prolactineprofiel. Het wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP206. Farmacogenetisch onderzoek heeft aangetoond dat de respons op en de bijwerkingen van iloperidon kunnen worden voorspeld met behulp van specifieke genetische markers. De gebruikelijke dagelijkse dosis is 12-24 mg.

Asenapine is het enige recent goedgekeurde SGA dat alleen in een sublinguale formulering beschikbaar is. Het is ook een serotonine 5-HT2A- en dopamine D2-antagonist, met een algemene werkzaamheid die vergelijkbaar is met die van andere atypische middelen. Het lijkt een betere werkzaamheid te hebben op negatieve symptomen dan risperidon. Het heeft een goedaardig EPS, metabool en prolactine bijwerkingen profiel. De gebruikelijke dagelijkse dosis is 5 mg per dag bij schizofrenie en 10 mg per dag bij bipolaire manie.