Atazanavir (Reyataz)

Atazanavir/ritonavir is niet inferieur gebleken aan lopinavir/ritonavir bij voorheen onbehandelde mensen en mensen die reeds een behandeling hadden ondergaan, maar met een lagere incidentie van cholesterolverhoging en gastro-intestinale bijwerkingen zoals diarree en misselijkheid. (Molina) (Nieto-Cisneros)

Atazanavir/ritonavir wordt aanbevolen als derde middel voor gebruik in combinatie met tenofovir/emtricitabine in eerstelijns antiretrovirale behandeling in de richtsnoeren van de British HIV Association en wordt aanbevolen als alternatief voor de voorkeursoptie in de eerste lijn van een integraseremmer of booster daruanvir (Prezista) in de Amerikaanse behandelingsrichtsnoeren.

Ritonavir-boosted atazanavir-gebaseerde therapie is veilig en wordt goed verdragen bij mensen met hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie. Vergelijkbare percentages leverenzymstijgingen werden gezien in een groep van 180 mensen met hepatitis co-infectie en 124 mensen die niet co-infecteerd waren, met vergelijkbare ontwenningspercentages in de twee groepen. (Perez-Elias)

Atazanavir is ook veilig en effectief bij HIV-positieve mensen met levercirrose, volgens een retrospectief Spaans onderzoek dat in 2006 werd gepresenteerd. De onderzoekers ontdekten dat mensen met cirrose die atazanavir kregen zowel een immunologische als virologische respons op het medicijn hadden, maar geen klinisch significante levergerelateerde bijwerkingen ondervonden. (Hermida)

Inname

In de Europese Unie wordt versterkt atazanavir (Reyataz) eenmaal daags ingenomen in de vorm van een capsule van 300 mg met een dosis ritonavir van 100 mg. Het kan ook worden gedoseerd met twee capsules van 150 mg plus één capsule van 100 mg ritonavir (Norvir) eenmaal daags. Atazanavir is goedgekeurd voor gebruik door behandelings-naïeve en behandelings-ervaren personen in de Verenigde Staten en de Europese Unie.

Atazanavir kan ook eenmaal daags worden ingenomen als een enkele combinatiepil met vaste dosering en het boosting-agens cobicistat. Dit product is in de Europese Unie goedgekeurd als Evotaz. Zie Evotaz voor meer informatie.

In de Verenigde Staten is de goedgekeurde dosering voor behandeling-naïeve personen 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir eenmaal daags met voedsel of atazanavir 400 mg eenmaal daags met voedsel. Indien ingenomen in combinatie met efavirenz of tenofovir, worden beide geneesmiddelen normaal gedoseerd, maar de aanbeveling is om versterkt atazanavir te gebruiken (300mg/r 100mg eenmaal daags).

Bij gebruik van niet versterkt atazanavir, moeten behandelings-naïeve mensen de combinatie van enteric-coated didanosine met tenofovir vermijden. (NIAID)

Behandelingservaren mensen moeten 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir per dag met voedsel innemen. Niet-boosted atazanavir wordt niet aanbevolen.

Experimentele doses van 300 of 400 mg atazanavir plus 200 mg ritonavir hebben aangetoond dat ze de blootstelling aan atazanavir verbeteren bij mensen met suboptimale niveaus op de standaard boostedosis. (Harris)

Uit een doseringsstudie bij HIV-negatieve vrijwilligers bleek dat inname van 400 mg atazanavir met voedsel de geneesmiddelconcentraties met 35 tot 70% verhoogde, zodat inname van het geneesmiddel zonder voedsel ertoe zou kunnen leiden dat de voor de werkzaamheid noodzakelijke farmacokinetische doelen niet worden bereikt. Atazanavir mag ook niet worden ingenomen met protonpompremmers of antacida, omdat de AUC van atazanavir bij gelijktijdige toediening wordt verlaagd.

Atazanavir mag niet worden gebruikt bij mensen met ernstige leverschade. Bij iemand met matige leverschade (Child-Pugh klasse B) moet de dosis worden verlaagd tot 300 mg eenmaal daags. Bij lichte leverbeschadiging moet het middel met voorzichtigheid worden gebruikt.

Behandelings-naïeve mensen met nierziekte in het eindstadium die wordt beheerd met hemodialyse moeten 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir krijgen. Atazanavir mag niet worden gegeven aan behandelingservaren mensen met nierziekte in het eindstadium die worden behandeld met hemodialyse. (Bristol Myers-Squibb)

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met atazanavir (Reyataz) zijn hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, diarree en braken. De 045-studie concludeerde echter dat gastro-intestinale bijwerkingen minder vaak voorkomen bij mensen die ritonavir (Norvir)-verrijkt atazanavir nemen dan bij mensen die ritonavir-verrijkt lopinavir (Kaletra) nemen. (Johnson)

Hyperbilirubinemie

De belangrijkste bijwerking van de behandeling met atazanavir is hyperbilirubinemie, een verhoging van het bilirubinegehalte in het bloed. Bilirubine is een afvalproduct dat ontstaat bij de afbraak van rode bloedcellen. Hoewel het klinisch niet schadelijk is, is uit onderzoek gebleken dat tot 45% van de mensen die atazanavir gebruiken hyperbilirubinemie kan ontwikkelen. Verhoogde bilirubinespiegels kunnen geelzucht veroorzaken, een vergeling van de huid en het oogwit.

Hyperbilirubinemie treedt meestal op in de eerste week na het begin van de behandeling met atazanavir, maar veroorzaakt niet altijd geelzucht. In een grote studie van mensen die begonnen met antiretrovirale therapie, ontwikkelde 33% van de bijna 400 mensen ernstige hyperbilirubinemie, maar minder dan 1% staakte de behandeling vanwege bilirubineverhogingen, en slechts 5% ontwikkelde geelzucht. (Squires)

Het is aangetoond dat mensen met een bepaalde versie van het gen voor een enzym dat betrokken is bij het bilirubinemetabolisme een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van hyperbilirubinemie bij gebruik van atazanavir. (O’Mara) Een variant van het multidrug-resistentiegen 1 houdt ook verband met de atazanavir-spiegel en het risico van hyperbilirubinemie. (Rodríguez-Nóvoa) Polymorfismen in MDR1-3435 beïnvloeden de plasmaconcentraties van atazanavir aanzienlijk, evenals andere factoren. Het risico van ernstige hyperbilirubinemie is verder verhoogd bij aanwezigheid van het UGT1A1-TA7 allel.

Lipodystrofie

Verschillende vergelijkende studies hebben gesuggereerd dat atazanavir de lipiden mogelijk niet in dezelfde mate verstoort als andere proteaseremmers. In een onderzoek waarin atazanavir en nelfinavir (Viracept) werden vergeleken, werd atazanavir niet geassocieerd met significante verhogingen van het cholesterol- of triglyceridengehalte. Aanzienlijke lipidenstijgingen traden daarentegen op in de nelfinavir-arm. (Murphy) Dit werd bevestigd in een soortgelijke, tweede studie waarin de twee geneesmiddelen werden vergeleken. (Sanne) Studies 043 en 045 toonden ook aan dat atazanavir een beter lipidenprofiel had dan lopinavir, zelfs wanneer elk geneesmiddel wordt gecombineerd met ritonavir. (Nieto-Cisneros)

Er zijn ook aanwijzingen dat atazanavir de lipidestijging veroorzaakt door andere proteaseremmers kan omkeren. In één onderzoek bracht het overschakelen van een behandeling op basis van nelfinavir naar een behandeling op basis van atazanavir de lipiden na drie maanden terug op het niveau van voor de behandeling, terwijl de virusonderdrukking gedurende ten minste 36 weken na de overschakeling gehandhaafd bleef. (Wood) Deze bevindingen zijn bevestigd in ten minste drie andere studies.(Markowitz) (Martinez) (Gatell)

Atazanavir heeft ook minder effecten op de bloedlipidenwaarden dan de non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) efavirenz (Sustiva). Uit een groot onderzoek waarin efavirenz en atazanavir werden vergeleken, bleek bijvoorbeeld dat ontvangers van efavirenz significant meer kans hadden op een stijging van het lage-densiteit-lipoproteïnecholesterol (LDL of ‘slecht’ cholesterol) en triglyceriden. Het stopzettingspercentage was echter vergelijkbaar in de twee studiegroepen. (Squires)

De twee groepen deelnemers hadden ook vergelijkbare toenames in de niveaus van vet onder de huid en rond de organen, wat suggereert dat zowel atazanavir als efavirenz het risico van vetverlies als gevolg van de behandeling met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s) kunnen verminderen. (Jemsek)

Andere bijwerkingen

Een klein aantal mensen dat met atazanavir werd behandeld, heeft hartstoornissen ontwikkeld. Controle van het elektrocardiogram wordt aanbevolen voor mensen met bestaande hartaandoeningen of die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze de hartfunctie beïnvloeden. Een panel van deskundigen dat atazanavir beoordeelde voor goedkeuring, vond echter dat het geen grotere reden tot zorg gaf dan andere proteaseremmers.

Rond 6% van de mensen die atazanavir gebruiken, ontwikkelen ook huiduitslag, waardoor de behandeling in een enkel geval moet worden gestaakt. (Ouagari)

Resistentie

Zoals bij alle andere anti-HIV geneesmiddelen kunnen er na een periode van behandeling HIV-stammen opduiken die resistent zijn tegen atazanavir (Reyataz). Het ontstaan van resistente stammen valt samen met een afname van de effectiviteit van het geneesmiddel.

Uit studies van virusisolaten is gebleken dat virussen die alleen resistent zijn tegen nelfinavir en ritonavir een grotere kans hebben om vatbaar te zijn voor atazanavir dan virussen die resistent zijn tegen drie of meer proteaseremmers. (Colonno, 2002) (Naeger) (Pellegrin) (Colonno, 2003)

Druginteracties

Zoals andere proteaseremmers wordt atazanavir (Reyataz) gemetaboliseerd via het cytochroom P450-systeem, en is het een specifieke remmer van het CYP3A4-enzym. Dit betekent dat het kan interageren met een grote verscheidenheid aan geneesmiddelen die ook via deze route worden gemetaboliseerd.

Veel andere geneesmiddelen die het CYP3A4-enzym gebruiken, mogen niet samen met atazanavir worden gegeven, omdat de niveaus ervan in het lichaam kunnen worden verhoogd. Deze omvatten:

• Alfuzosine
• Astemizol
• Bepridil
• Cisapride
• Colchicine bij mensen met nier- of leverinsufficiëntie
• Ergotamine tartraat (Cafergot / Migril)
• Flecainide acetaat (Tambocor)
• Fluticasone propionaat (Flixotide)
• Halofantrine
• Hypericine (Sint-Janskruid)
• Hypericine (St. Janskruid)
• Lovastatine
• Lumefantrine
• Midazolam (Hypnovel)
• Pimozide (Orap)
• Propafenon (Arythmol)
• Quinidine (Kinidin Durules)
• Rifampicine (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatine (Zocor)
• Terfenadine
• Triazolam
• Voriconazol (Vfend).

Atazanavir remt ook P-glycoproteïne en het multidrug resistance-associated protein, die vreemde stoffen, waaronder sommige geneesmiddelen, uit de cellen pompen. Dit zou de waarneming kunnen verklaren dat de bloedstoornissen veroorzaakt door veel chemotherapiemiddelen ernstiger zijn bij mensen die proteaseremmers nemen.

Wanneer atazanavir wordt ingenomen met geneesmiddelen voor de behandeling van zure refluxziekte en gerelateerde symptomen, neemt de AUC van atazanavir aanzienlijk af. Studies hebben aangetoond dat inname van atazanavir met protonpompremmers zoals omeprazol (Losec) en esomeprazol (Nexium) of H2-receptorblokkers (bijv. ranitidine/Zantac en cimetidine/Dyspamet, Tagamet) leidt tot verlaagde atazanavirconcentraties in het bloed bij HIV-negatieve personen.

Protonpompremmers dienen niet te worden gebruikt bij behandelingservaren mensen die atazanavir krijgen. Bij niet-behandelde personen mag de dosis van de protonpompremmer niet hoger zijn dan een dosis die vergelijkbaar is met omeprazol 20mg en moet deze ongeveer 12 uur voor de atazanavir/ritonavir 300/100mg dosis worden ingenomen.

Volgens de bijsluiter van Bristol-Myers Squibb vermindert de blootstelling aan atazanavir bij niet-behandelde personen die omeprazol (of andere protonpompremmers) innemen met een atazanavir-bevattend schema met 30 tot 65%. Wanneer het gebruik van de twee geneesmiddelen onvermijdelijk is, moeten de geneesmiddelen 12 uur na elkaar worden ingenomen, wordt nauwgezette klinische controle aanbevolen en wordt een verhoging van de atazanavirdosis tot 400 mg, versterkt met 100 mg ritonavir aanbevolen.

Bij behandelingservaren mensen die een atazanavir-bevattend middel gebruiken, mag de dosis H2-receptorantagonist niet hoger zijn dan het dosisequivalent van 20 mg famotidine tweemaal daags ingenomen. Atazanavir en ritonavir moeten gelijktijdig worden toegediend met, of ten minste 10 uur na, de H2-receptorantagonist.

Dit advies werd gegeven ondanks een eerdere studie uitgevoerd bij HIV-positieve mensen die geen verlaagde atazanavir-spiegels liet zien bij combinatie met lage doses ritonavir. (Guiard-Schmid, 2005) In die studie hadden protonpompremmers geen significant effect op de uitkomsten van antiretrovirale therapie met ritonavir-verhoogd atazanavir.(Furtek) De onderzoekers van de studie beweren dat de effecten van omeprazol minder belangrijk kunnen zijn bij mensen met HIV vanwege mogelijk verlaagde maagzuurspiegels. Verschillen in studieopzet en variabiliteit in medicijnspiegels kunnen ook hebben geleid tot verwarring over het verband tussen deze geneesmiddelen. (Guiard-Schmid, 2006)

Wanneer atazanavir wordt gedoseerd met efavirenz (Sustiva), worden de atazanavirspiegels met ongeveer 70% verlaagd. Toevoeging van een lage dosis ritonavir gaat dit effect tegen bij HIV-negatieve vrijwilligers, maar uit een kleine studie is gebleken dat dit niet het geval is bij mensen met HIV. (Tackett) (Poirier) (Dailly) Een soortgelijk effect van nevirapine is ook waargenomen in een kleine studie. Beide geneesmiddelen zijn CYP3A4-inductoren, wat betekent dat zij het metabolisme versnellen van andere geneesmiddelen die via dezelfde route worden gemetaboliseerd. (Kaul)

Combinatie van atazanavir met tenofovir (Viread) kan een risico vormen voor het falen van de behandeling, omdat tenofovir de atazanavirspiegel met maximaal 40% kan verlagen. (Agarwala, 2005) (Taburet) Atazanavir kan ook de kans op tenofovir-geassocieerde bijwerkingen, waaronder nieraandoeningen, vergroten. Artsen moeten overwegen om de atazanavirspiegels te verhogen met ritonavir, als atazanavir en tenofovir samen moeten worden gebruikt, hoewel studies hebben aangetoond dat dit niet altijd succesvol is in het herstellen van de atazanavirspiegels (NIAID)

Sildenafil is gecontra-indiceerd bij gebruik voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.

Atazanavir is gecontra-indiceerd voor gebruik met de hepatitis C direct-antivirale combinatie elbasvir/grazoprevir (Zepatier). Gebruik van simeprevir (Olysio) met atazanavir wordt niet aanbevolen. De dagelijkse dosis daclatasvir (Daklinza) moet worden verlaagd tot 30 mg bij gebruik met atazanavir.

Voor sommige geneesmiddelen moet de dosis worden aangepast bij gebruik met atazanavir. De volgende geneesmiddelen moeten in lagere doses worden ingenomen:

• Claritromycine (Klaricid / Klaricid EC): de dosis moet worden gehalveerd.
• Diltiazem (Tildiem / Angiozem / Optil): de dosis moet worden gehalveerd.
• Rifabutine (Mycobutine): de dosis moet met maximaal 75% worden verlaagd (150 mg elke dag of driemaal per week) wanneer atazanavir wordt gedoseerd met 400 mg eenmaal daags. (Agarwala, 2002)

Atazanavir blijkt de spiegels van de hormonale anticonceptiva ethinylestradiol en norethindrone te verhogen. Er zijn op dit moment geen richtlijnen beschikbaar voor geschikte dosisreducties of interacties met andere anticonceptiva. Er zijn ook ten minste drie gevallen gemeld van verhoogde spiegels van buprenorfine, dat wordt gebruikt voor de behandeling van opiaatverslaving, bij mensen die atazanavir innemen. (Bruce) Een dosisverlaging kan noodzakelijk zijn. Daarentegen is geen dosisaanpassing van methadon (Methadose) nodig. (Friedland)

Kinderen

Atazanavir versterkt met ritonavir in combinatie met twee nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s) is een preferent eerstelijns behandelingsschema voor kinderen van 6-18 jaar in Amerikaanse en Europese (PENTA) behandelingsrichtlijnen.

Atazanavirdosering bij kinderen tot 18 jaar is gebaseerd op het lichaamsgewicht, maar mag nooit hoger zijn dan de aanbevolen dosis voor volwassenen. Atazanavir met ritonavir-boosting kan worden gebruikt bij alle kinderen van 6 tot 18 jaar, ongeacht hun antiretrovirale ervaring.

In de VS, als een behandeling-naïef individu van 13 jaar en ouder en met een gewicht van ten minste 39 kg ritonavir niet kan verdragen, is de aanbevolen dosis atazanavir 400 mg eenmaal daags met voedsel.

Het gebruik van atazanavir wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 jaar; zonder ritonavir bij kinderen van 6 tot 12 jaar, of voor elk kind met een gewicht van minder dan 25 kg.

Atazanavir kan niet worden gebruikt bij zuigelingen vanwege het risico op kernicterus, een soort hersenbeschadiging veroorzaakt door te hoge niveaus van bilirubine.

zwangerschap

Atazanavir mag wegens aanzienlijke schommelingen in de geneesmiddelspiegels tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt met een ophoogdosis ritonavir.