Atorvastatine Gebruik, Interacties & Bijwerkingen

Waarvoor wordt atorvastatine gebruikt?

Atorvastatine behoort tot een klasse van geneesmiddelen die “statines” worden genoemd. Dit zijn concurrerende remmers van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme (HMG-CoA) reductase – een enzym dat betrokken is bij de productie van cholesterol.

Atorvastatine wordt gebruikt om de niveaus van totaal bloedcholesterol, lage dichtheid lipoproteïne (LD, Apoproteïne (Apo)-B, en triglyceriden te verminderen. LDL wordt ook wel “slecht” cholesterol genoemd en Apo B is een marker voor cardiovasculair risico.

Atorvastatine verhoogt ook de niveaus van HDL-cholesterol (goed cholesterol) en helpt hart- en vaatziekten te voorkomen. Het is ook goedgekeurd voor dysbetalipoproteinemie – een zeldzame erfelijke aandoening die gepaard gaat met verhoogde cholesterol- en triglycerideniveaus.

Normale bloedstroom. De ophoping van cholesterol in de bloedvaten. Atherosclerotische plaque. Vector 3d illustratie – Illustration Credit: Studiovin /

How Does Atorvastatin Work?

HMG-CoA reductase is een belangrijk enzym dat betrokken is bij de productie van cholesterol. Het enzym zet 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A om in mevalonaat, een precursor van cholesterol in de lever.

Atorvastatine remt HMG-CoA-reductase bij het uitvoeren van deze omzetting en verstoort daardoor de synthese van cholesterol in het lichaam. Het verhoogt ook het aantal LDL-receptoren op de cel; dit leidt tot een verhoogde LDL-opname door de cellen, en verlaagt het plasma LDL-gehalte. Atorvastatine heeft een vorm die complementair is aan de actieve plaats van HMG-CoA reductase en vormt ook specifieke waterstofbruggen binnen de actieve plaats.

HDL-cholesterol en LDL-cholesterol in slagader. Image Credit: Ching Design /

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Atorvastatin

Alle geneesmiddelen die tot de geneesmiddelenklasse statines behoren, hebben een gemeenschappelijk werkingsmechanisme; zij verschillen echter qua structuur, farmacokinetisch profiel en werkzaamheid. De chemische structuur van het geneesmiddel bepaalt de oplosbaarheid in water, die uiteindelijk van invloed is op de farmacokinetische eigenschappen – absorptie, distributie, metabolisme en excretie.

Pharmacokinetiek

Absorptie: Atorvastatine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening. De maximale plasmaconcentraties treden binnen 1 tot 2 uur op en de mate van absorptie neemt toe met de toename van de dosis. De plasmaconcentraties van atorvastatine zijn ook afhankelijk van de populatie die wordt behandeld. Hogere concentraties van het geneesmiddel worden aangetroffen bij oudere volwassenen (65 jaar of ouder), vrouwen en patiënten met een chronische alcoholische leverziekte.

Atorvastatine ondergaat metabolisme in het maagdarmslijmvlies en de lever voordat het de systemische circulatie bereikt. Dit verschijnsel wordt aangeduid als first-pass metabolisme.

Voeding vermindert de snelheid van absorptie van het geneesmiddel; het interfereert echter niet veel met de mate van absorptie van het geneesmiddel. Veranderingen in de absorptiesnelheid van atorvastatine zullen naar verwachting geen klinisch significant effect hebben; daarom kan atorvastatine met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie: Atorvastatine heeft een verdelingsvolume van ongeveer 381 liter en het geneesmiddel is =98% gebonden aan plasma-eiwitten.

Metabolisme: Atorvastatinezuur wordt in de darm en de lever uitgebreid gemetaboliseerd tot zijn actieve derivaten door chemische reacties zoals oxidatie, lactonisatie en glucuronidatie. Deze actieve derivaten zijn goed voor bijna 70% van de HMG-CoA-reductaseremmende activiteit.

Excretie: Atorvastatine en zijn metabolieten worden geëlimineerd door biliaire secretie. Minder dan 2% van het geneesmiddel wordt via de urine uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd van een geneesmiddel wordt gedefinieerd als de tijd die nodig is om de concentratie van het geneesmiddel in het lichaam tot de helft te reduceren. De eliminatiehalfwaardetijd van atorvastatine is ongeveer 14 uur, maar de halfwaardetijd van de remmende activiteit voor HMG-CoA-reductase is 20 tot 30 uur als gevolg van de bijdrage van de actieve metabolieten van atorvastatine.

Pharmacodynamiek

Atorvastatine en zijn actieve metabolieten zijn alle farmacologisch actief. De lever is het belangrijkste doelorgaan, de belangrijkste plaats van cholesterolsynthese en LDL-klaring. De mate van LDL-verlaging hangt eerder af van de dosis van het geneesmiddel dan van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Daarom moet het individuele doseringsschema worden gebaseerd op de therapeutische respons.

Geneesmiddelen die interageren met atorvastatine

Hieronder volgen enkele belangrijke interacties van atorvastatine met geneesmiddelen:

Cytochroom P450 3A4 (CYP 3A4) remmers

Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4; daarom kan gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP 3A4 remmen, leiden tot verhoogde concentraties van atorvastatine in het bloed. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van atorvastatine met claritromycine, proteaseremmers en itraconazol, geneesmiddelen die een sterke CYP 3A4-remmende werking hebben.

Cytochroom P450 3A4-inductoren

Efavirenz en rifampine zijn geneesmiddelen met cytochroom P450 3A4-inducerende activiteit; dus gelijktijdige toediening van atorvastatine met deze geneesmiddelen kan leiden tot een verhoogd metabolisme van atorvastatine en verlagingen van de plasmaconcentraties van atorvastatine.

Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1) Inhibitors

OATP1B1 is een uptake transporter, verantwoordelijk voor de hepatische opname van geneesmiddelen uit het bloed.

Atorvastatine en zijn metabolieten zijn substraten van de OATP1B1 transporter. Geneesmiddelen zoals cyclosporine zijn remmers van de OATP1B1 en veroorzaken remming van de leveropname van atorvastatine. Dit leidt uiteindelijk tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van atorvastatine, wat resulteert in hogere niveaus van het geneesmiddel in het lichaam. Dit leidt op zijn beurt tot een verhoogd risico van spiergerelateerde atorvastatinetoxiciteit, bekend als myopathieën. De gelijktijdige toediening van atorvastatine met cyclosporine moet dus strikt worden vermeden.

Gemfibrozil

Gemfibrozil is een lipidenmodificerend geneesmiddel dat behoort tot de klasse van de fibraten. Gelijktijdige toediening van atorvastatine met gemfibrozil leidt tot een verminderd metabolisme van atorvastatine. Dit leidt tot een verhoogde concentratie van atorvastatine en een hoger risico op myopathieën.

Niacine

Het gebruik van atorvastatine met hoge doses niacine verhoogt het risico op rhabdomyolyse – een ernstige aandoening die wordt gekenmerkt door de afbraak van skeletspierweefsel.

Digoxine

Gelijktijdige toediening van atorvastatine en digoxine leidt tot een verhoogde concentratie van digoxine in het bloed. Hoewel het exacte mechanisme dat verantwoordelijk is voor dit effect niet bekend is, bleek uit een studie van Boyd RA et al. dat atorvastatine de uitscheiding van digoxine in het darmlumen remt. Patiënten die digoxine gebruiken, moeten regelmatig worden gecontroleerd wanneer atorvastatinetherapie wordt gestart.

Colchicine

Het gelijktijdig toedienen van atorvastatine met colchicine kan leiden tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van atorvastatine, wat predisponeert voor het optreden van myotoxiciteit, zoals rhabdomyolysis. Atorvastatine is een P-glycoproteïnesubstraat, en colchicine is een P-glycoproteïneremmer; het combineren van de twee wijzigt de farmacokinetiek van het geneesmiddel doordat de biologische beschikbaarheid en de orgaanopname van atorvastatine toenemen.

Orale anticonceptiva

Atorvastatine kan de bloedconcentraties van orale anticonceptiva zoals norethindrone en ethinyl-oestradiol verhogen.

Grapefruitsap en atorvastatine

Het consumeren van grapefruit of grapefruitsap kan de plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen, wat op zijn beurt de kans op bijwerkingen verhoogt. Dit gebeurt omdat grapefruit furanocoumarines bevat die CYP 3A4 remmen – het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van atorvastatine. Het effect is prominent wanneer het sap meer dan 1,2 liter per dag wordt geconsumeerd.

Veel voorkomende bijwerkingen van atorvastatine

Myopathieën

Myopathieën zijn vaak gemeld bij patiënten die atorvastatine gebruiken. Myopathieën zijn een groep aandoeningen die de skeletspieren aantasten, en worden gekenmerkt door spierpijn, spiergevoeligheid of spierzwakte. Verhoogde creatinefosfokinasespiegels zijn een prominent teken van myopathieën.

Rhabdomyolysis, een levensbedreigend syndroom, kan optreden in ernstige gevallen van myopathie. Rhabdomyolyse is een complexe aandoening die wordt veroorzaakt door de afbraak van skeletspiervezels en het lekken van deze eiwitten in de circulatie, wat onder andere de normale nierfunctie kan verstoren.

Een gemeenschappelijke factor die predisponeert voor de ontwikkeling van myopathie en rhabdomyolysis is de combinatie van atorvastatine met geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen. Een hoge leeftijd (> 65), ongecontroleerde hypothyreoïdie en nieraandoeningen zijn enkele andere risicofactoren voor de ontwikkeling van myopathieën.

Strategieën die nuttig zijn voor de behandeling van myopathieën zijn onder meer dosisverlaging, tijdelijke stopzetting van de therapie of overschakeling op een andere statine.

Leverenzymafwijkingen

Atorvastatine kan ook veranderingen in leverenzymen veroorzaken. Leverenzymtesten moeten worden uitgevoerd vóór het begin van de therapie; de enzymniveaus moeten ook regelmatig worden gecontroleerd tijdens de duur van de therapie. Als de serumtransaminasen meer dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde bedragen, moet de dosis atorvastatine worden verlaagd of moet het geneesmiddel worden stopgezet. Vermoeidheid, verlies van eetlust, donkere urine, gele verkleuring van de huid en buikpijn zijn enkele veel voorkomende symptomen van leverontregeling

Gewrichtspijn, pijn in de ledematen, spijsverteringsproblemen, verkoudheid, slapeloosheid en infecties van de urinewegen zijn enkele andere veel voorkomende bijwerkingen die worden waargenomen bij patiënten die atorvastatine innemen.

Wegens de neiging om ernstige bijwerkingen te veroorzaken, is atorvastatine gecontra-indiceerd bij personen met actieve leverziekte, overgevoeligheid voor atorvastatine of een van de bestanddelen, zwangere vrouwen en zogende moeders.

Verder lezen

• Alle atorvastatine-inhoud

Citaties