Geactiveerd fosfoinositide 3-kinase delta syndroom 1 en 2 (APDS 1 en APDS 2): overeenkomsten en verschillen op basis van klinische presentatie bij twee jongens
Geval 1
De 13-jarige jongen werd voldragen geboren uit een ongecompliceerde zwangerschap (1e zwangerschap, 1e bevalling). De patiënt werd ter wereld gebracht via een keizersnede wegens het risico op foetale nood, in goede algemene toestand, met een geboortegewicht van 3900 g en een lichaamslengte van 57 cm. In de familiegeschiedenis was er pollen- en voetallergie bij oom van moederszijde. De neonatale periode werd gecompliceerd door een aangeboren longontsteking. Vanaf de leeftijd van 6 maanden had de jongen regelmatig last van recidiverende chronische infecties van de lagere luchtwegen. De diagnose, die poliklinisch werd gesteld, sloot taaislijmziekte uit en de diagnose astma werd gesteld. Sinds de neonatale periode, presenteerde de patiënt zich met periodiek verergerende diarree, met een paar stoelgangen per dag. Tijdens één episode van de diarree-exacerbatie werd Staphylococcus aureus geïsoleerd uit de ontlastingkweek. De diagnose gastro-intestinale infectie werd gesteld en er werd een antibioticumkuur toegepast. Vanwege een vermoeden van een immuunstoornis werd de jongen op 3-jarige leeftijd doorverwezen naar de afdeling Kindergeneeskunde, Hematologie en Oncologie voor immunologische diagnostiek. Lichamelijk onderzoek toonde bleekheid van de huid, hypertrofische palatine tonsillen (type 4 in Pirquet classificatie), hepatomegalie (de grootste afmeting was 13 cm) en splenomegalie (de grootste afmeting was 11 cm) (Tabel 1). Afwijkingen in de laboratoriumresultaten waren onder andere hypochromische anemie met een normale concentratie ferritine, hypogammaglobulinemie, een titer van anti-HBs antilichamen was 1,0 mIU/ml, een titer van CMV-IgG was < 0,2 IU/ml en de concentratie van isohemagglutininen was 1. Analyse van lymfocytensubpopulaties toonde een afname in de percentages en absolute tellingen van B-lymfocyten en T-helpercellen, samen met een toename in de proportie en absolute telling van T-cytotoxische lymfocyten. De populatie van T-helper lymfocyten bevatte een kleiner dan normaal percentage naïeve cellen en een normaal percentage geheugencellen, terwijl een lichte stijging van het percentage naïeve cellen en een aanzienlijk verhoogd percentage geheugencellen werd waargenomen in de populatie van T-cytotoxische lymfocyten, hetgeen een weerspiegeling zou kunnen zijn van de frequente infecties die de patiënt had . De resultaten van de laboratoriumtesten zijn samengevat in Tabel 2. De jongen kwam in aanmerking voor immunoglobulinevervangingstherapie. Vanwege de gelijktijdige anemie en hepatosplenomegalie werd de dopplerstroom in de levervaten onderzocht om een mogelijke trombo-embolie uit te sluiten. Er werd een normale stroom door de poortader waargenomen met een snelheid van 22-25 cm/s. Bovendien onderging de patiënt een gastroscopie, die de tekenen van chronische gastro-duodenitis en verwijde veneuze vaten van de fundus en significante oneffenheden van het maagslijmvlies en de duodenale mucosa onthulde, wat wijst op vroege portale hypertensie. Bovendien werd Helicobacter pylori-infectie gediagnosticeerd op basis van histopathologisch onderzoek van gastro-intestinale biopsiemonsters.
De klinische presentatie deed vermoeden dat er sprake was van een aangeboren immunodeficiëntiestoornis. Differentiële diagnoses waren onder meer het hyper IgM syndroom, X-gebonden lymfoproliferatieve ziekte (XLP) en CVID, maar de ware oorzaak van de kwalen is op dit moment nog niet vastgesteld. In de daaropvolgende jaren kreeg de jongen een massale hemorragische slokdarmontsteking met schimmelsuperinfectie, werd de diagnose chronische ontsteking van de colorectale organen, chronische sinusitis en bronchitis gesteld, en vertoonde hij de tekenen van een geleidelijk voortschrijdende lymfoproliferatie (Fig. 1). Zes jaar na de eerste verwijzing werd bij de patiënt uiteindelijk de diagnose APDS 1 gesteld op basis van het resultaat van NGS, uitgevoerd in het buitenland. De E1012K mutatie werd gevonden in het PI3KCD . De familie van de patiënte is niet getest op de bovengenoemde mutatie. Vanwege het ongunstige fenotype van de ziekte (massale lymfoproliferatie met het risico van neoplastische transformatie, luchtweginfecties resistent tegen immunoglobulinevervangingstherapie, adenovirale infecties, cytomegalie en slechte algehele kwaliteit van leven) kwam de jongen in aanmerking voor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) uit zijn histocompatibele gezonde broer. In overeenstemming met de EBMT/ESID richtlijnen voor hematopoietische celtransplantatie voor primaire immunodeficiënties, werd een minder toxisch conditioneringsschema gebruikt, met intraveneus busulfan (2,8 mg/kg per dag gedurende 4 dagen), fludarabine (45 mg/m2 per dag gedurende 4 dagen) en anti-lymfocyten globuline (8 mg/kg per 3 dagen gedurende 4 dagen). Momenteel, 5 jaar na de allo-HSCT, vertoont de jongen volledig donorchimerisme, vertoont hij geen tekenen van actieve graft versus host reactie en volledige immunologische reconstitutie. De pathologische niet-neoplastische lymfoproliferatie is volledig verdwenen, en de jongen heeft geen immunoglobuline vervangende therapie nodig. Na de allo-HSCT onderging de patiënt een volledige hervaccinatie. Het enige gezondheidsprobleem dat de jongen momenteel heeft, is chronische sinusitis paranasalis.
Hoge-resolutie computertomografiescan die ernstige lymfoproliferatie aantoont in de mediastinale lymfeklieren van de 8-jarigeoude jongen met APDS 1
Geval 2
De tweede patiënt was een 11-jarige jongen met een opmerkelijke familiegeschiedenis (moeder na anti-lymfoombehandeling en nefrectomie). De jongen was voldragen geboren uit een ongecompliceerde zwangerschap (4e zwangerschap, 2e bevalling). De patiënt werd ter wereld gebracht via keizersnede wegens de post-nefrectomiestatus van zijn moeder, in goede algemene toestand, met een geboortegewicht van 3300 g en een lichaamslengte van 55 cm. Tijdens de neonatale periode presenteerde de jongen zich met spiertonusafwijkingen, die oplosten na revalidatie. Vanaf het begin van zijn leven vertoonde de patiënt de tekenen van een groeistoornis; differentiële diagnoses waren onder meer een abnormale schildklierfunctie, hypoparathyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, coeliakie en het Silver-Russel syndroom, maar al deze aandoeningen werden uiteindelijk uitgesloten. Vanaf zijn vroege kinderjaren had de jongen last van steeds terugkerende infecties van de luchtwegen, voornamelijk bronchitis en longontsteking. Toen de patiënt 9 jaar oud was, had hij meerdere episoden van recidiverende infecties van de bovenste luchtwegen, waaronder sinusitis en otitis media, samen met een paar episoden van bronchitis. Analyse van het immunoglobulinegehalte, uitgevoerd in een poliklinische omgeving, toonde extreem lage concentraties IgA, IgM en IgG aan. De jongen werd doorverwezen naar de afdeling Kindergeneeskunde, Hematologie en Oncologie voor verdere immunologische diagnostiek. Lichamelijk onderzoek toonde tekorten aan in lichaamsgewicht en lengte (onder het 3de percentiel voor leeftijd en geslacht), tekenen van gezichtsdysmorfie (driehoekig gezicht met onevenredig groot neurocranium, hypertelorisme, naar beneden hellende ogen, brede neuswortel, laag aangezette oren), geografische tong en prominente papillen van de tongbasis. Analyse van lymfocytensubpopulaties toonde een daling aan van het percentage en de absolute telling van B-cellen, met diepgaande stoornissen in de verdeling van CD3+CD4+CD45RO+ (geheugen) lymfocyten (verlaagd aandeel met normaal aandeel naïeve, CD3+CD4+CD45RA+ cellen) en T-lymfocyten CD8+ (een significante stijging van het aandeel geheugencellen, met een daling van het aandeel naïeve cellen) (Tabel 2). Testen van humorale immuniteit bevestigden een volledig onvermogen om specifieke antilichamen te synthetiseren. Ultrasonografie van lymfeklieren toonde systemische lymfoproliferatie met een reactief fenotype. De resultaten deden het vermoeden rijzen van een CVID. Een andere mogelijke diagnose was een genetisch syndroom geassocieerd met PID, groeiachterstand en gezichtsdysmorfie. De patiënte kwam in aanmerking voor NGS-gebaseerde tests, die een mutatie in het PI3KR1-gen (NM_181523.2) aantoonden; het resultaat werd later bevestigd door middel van directe sequencing. De familie van de patiënte is niet getest op de bovengenoemde mutatie. De uiteindelijke diagnose APDS 2 werd gesteld 9 maanden nadat een aanvankelijk vermoeden van een immunodeficiëntiestoornis was gerezen.
Huidig is de jongen op subcutane immunoglobulinevervangingstherapie, die heeft bijgedragen tot een aanzienlijke vermindering van de incidentie van opportunistische infecties en een afname van de ernst van de lymfoproliferatie. Omdat de patiënt zich presenteerde met een tekort aan lengte, regelden en financierden zijn ouders groeihormoontherapie in een privékliniek, ondanks een schriftelijk advies van de immunoloog over de twijfelachtige effectiviteit van een dergelijke behandeling bij een kind met APDS 2 . De behandeling werd na een jaar stopgezet: de jongen werd 2 cm groter, maar de hormonale therapie ging gepaard met een aanzienlijke verergering van het systemische lymfoproliferatieve proces. Bovendien veroorzaakten hyperplastische linguale papillen ademhalingsmoeilijkheden die leidden tot acuut ademhalingsfalen. De jongen vereiste een verblijf op de Intensive Care Unit, intubatie en ademhalingsondersteuning. De hyperplastische papillen van de tongbasis moesten chirurgisch worden verwijderd. Histopathologisch onderzoek van de chirurgische monsters bevestigde massale goedaardige lymfocytaire infiltratie. Na het staken van de groeihormoontherapie nam de grootte van de lymfeklieren op alle plaatsen aanzienlijk af, en volgens de ouders van de jongen keerde zijn levenskwaliteit terug naar het niveau van voor de behandeling (tabel 1).