Activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome 1 and 2 (APDS 1 and APDS 2): podobieństwa i różnice na podstawie obrazu klinicznego u dwóch chłopców

Przypadek 1

13-letni chłopiec urodził się o czasie z niepowikłanej ciąży (1. ciąża, 1. poród). Poród odbył się drogą cesarskiego cięcia z powodu zagrożenia płodu, w stanie ogólnym dobrym, z masą urodzeniową 3900 g i długością ciała 57 cm. W wywiadzie rodzinnym stwierdzono alergię na pyłki roślin oraz alergię na stopy u wujka matki. Okres noworodkowy był powikłany wrodzonym zapaleniem płuc. Począwszy od 6. miesiąca życia chłopiec często chorował na nawracające przewlekłe infekcje dolnych dróg oddechowych. W wyniku przeprowadzonej w warunkach ambulatoryjnych diagnostyki wykluczono mukowiscydozę i rozpoznano astmę. Od okresu noworodkowego u pacjenta występowały okresowo zaostrzające się biegunki, z kilkoma wypróżnieniami w ciągu doby. Podczas jednego z epizodów zaostrzenia biegunki z posiewu stolca wyizolowano Staphylococcus aureus. Rozpoznano zakażenie przewodu pokarmowego i zastosowano antybiotykoterapię. Ze względu na podejrzenie zaburzeń immunologicznych chłopiec w wieku 3 lat został skierowany do Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii w celu przeprowadzenia diagnostyki immunologicznej. W badaniu fizykalnym stwierdzono bladość powłok skórnych, przerost migdałków podniebiennych (typ 4 w klasyfikacji Pirqueta), hepatomegalię (największy wymiar 13 cm) oraz splenomegalię (największy wymiar 11 cm) (tab. 1). Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych obejmowały niedokrwistość hipochromiczną z prawidłowym stężeniem ferrytyny, hipogammaglobulinemię, miano przeciwciał anty-HBs wynosiło 1,0 mIU/ml, miano CMV-IgG < 0,2 IU/ml, a stężenie izohemaglutynin wynosiło 1. Analiza subpopulacji limfocytów wykazała zmniejszenie odsetka i bezwzględnej liczby limfocytów B i komórek T-helper oraz zwiększenie odsetka i bezwzględnej liczby limfocytów T-cytotoksycznych. Populacja limfocytów T-helper zawierała mniejszy od prawidłowego odsetek komórek naiwnych i prawidłowy odsetek komórek pamięci, podczas gdy w populacji limfocytów T-cytotoksycznych obserwowano niewielki wzrost odsetka komórek naiwnych i znacznie podwyższony odsetek komórek pamięci, co może odzwierciedlać częste infekcje, jakie przechodził pacjent. Wyniki badań laboratoryjnych zestawiono w tabeli 2. Chłopca zakwalifikowano do leczenia substytucyjnego immunoglobulinami. Z powodu współistniejącej niedokrwistości i hepatosplenomegalii wykonano badanie dopplerowskie przepływów w naczyniach wątrobowych w celu wykluczenia ewentualnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Stwierdzono prawidłowy przepływ przez żyłę wrotną o prędkości 22-25 cm/s. Ponadto u chorego wykonano gastroskopię, w której stwierdzono objawy przewlekłego zapalenia żołądka i dwunastnicy oraz poszerzone naczynia żylne dna i znaczne nierówności błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, sugerujące wczesne nadciśnienie wrotne. Ponadto na podstawie badania histopatologicznego wycinków biopsji przewodu pokarmowego rozpoznano zakażenie Helicobacter pylori.

Prezentacja kliniczna nasunęła podejrzenie wrodzonego niedoboru odporności. Rozpoznania różnicowe obejmowały zespół hiper IgM, chorobę limfoproliferacyjną sprzężoną z chromosomem X (X-linked lymphoproliferative disease – XLP) oraz CVID, jednak do chwili obecnej nie ustalono prawdziwej przyczyny dolegliwości. W kolejnych latach u chłopca doszło do masywnego krwotocznego zapalenia przełyku z nadkażeniem grzybiczym, rozpoznano przewlekłe zapalenie jelita grubego, przewlekłe zapalenie zatok i oskrzeli oraz stwierdzono objawy stopniowo postępującej limfoproliferacji (ryc. 1). Po sześciu latach od pierwszego skierowania, na podstawie wyniku badania NGS przeprowadzonego za granicą, u chorego ostatecznie rozpoznano APDS 1. Stwierdzono mutację E1012K w PI3KCD . Rodzina pacjentki nie była badana w kierunku powyższej mutacji. Ze względu na niekorzystny fenotyp choroby (masywna limfoproliferacja z ryzykiem transformacji nowotworowej, infekcje układu oddechowego oporne na immunoglobulinową terapię zastępczą, infekcje adenowirusowe, cytomegalia i zła ogólna jakość życia) chłopiec został zakwalifikowany do allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) od zdrowego, histokompatybilnego brata. Zgodnie z wytycznymi EBMT/ESID dotyczącymi przeszczepiania komórek krwiotwórczych w pierwotnych niedoborach odporności zastosowano mniej toksyczny schemat kondycjonowania, z dożylnym podawaniem busulfanu (2,8 mg/kg dziennie przez 4 dni), fludarabiny (45 mg/m2 dziennie przez 4 dni) i globuliny antylimfocytowej (8 mg/kg na 3 dni przez 4 dni). Obecnie, 5 lat po allo-HSCT, chłopiec prezentuje pełny chimeryzm dawcy, nie wykazuje objawów aktywnej reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz pełną rekonstytucję immunologiczną. Patologiczna limfoproliferacja nienowotworowa ustąpiła całkowicie, a chłopiec nie wymaga leczenia substytucyjnego immunoglobulinami. Po allo-HSCT pacjent został poddany całkowitemu ponownemu szczepieniu. Jedynym problemem zdrowotnym obecnym obecnie u chłopca jest przewlekłe zapalenie zatok przynosowych.

High-resolution computed tomography scan documenting severe lymphoproliferation within mediastinal lymph nodes of the 8-years- olddrugiego pacjenta z APDS 1

Przypadek 2

Drugim pacjentem był 11-letni chłopiec z obciążającym wywiadem rodzinnym (matka po leczeniu przeciwchłoniakowym i nefrektomii). Chłopiec urodził się o czasie z niepowikłanej ciąży (4. ciąża, 2. poród). Poród odbył się drogą cesarskiego cięcia z powodu stanu po nefrektomii matki, w stanie ogólnym dobrym, z masą urodzeniową 3300 g i długością ciała 55 cm. W okresie noworodkowym u chłopca występowały zaburzenia napięcia mięśniowego, które ustąpiły po rehabilitacji. Od początku życia u pacjenta występowały objawy zaburzeń wzrastania; w diagnostyce różnicowej uwzględniono nieprawidłową czynność tarczycy, niedoczynność przytarczyc, niedoczynność kory nadnerczy, celiakię i zespół Silver-Russela, ale wszystkie te schorzenia ostatecznie wykluczono. Od wczesnego dzieciństwa u chłopca występowały nawracające infekcje dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i płuc. W wieku 9 lat u pacjenta wystąpiły liczne epizody nawracających infekcji górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie zatok i zapalenie ucha środkowego, a także kilka epizodów zapalenia oskrzeli. Analiza poziomu immunoglobulin przeprowadzona w warunkach ambulatoryjnych wykazała skrajnie niskie stężenia IgA, IgM i IgG. Chłopiec został skierowany do Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii w celu dalszej diagnostyki immunologicznej. W badaniu fizykalnym stwierdzono niedobór masy ciała i wzrostu (poniżej 3. percentyla dla wieku i płci), objawy dysmorfii twarzy (twarz trójkątna z nieproporcjonalnie dużym nerwiakiem, hiperteloryzm, oczy skośne ku dołowi, szeroka nasada nosa, nisko osadzone uszy), język geograficzny i wydatne brodawki podstawy języka. Analiza subpopulacji limfocytów wykazała obniżenie odsetka i bezwzględnej liczby limfocytów B, z głębokimi zaburzeniami w dystrybucji limfocytów CD3+CD4+CD45RO+ (pamięci) (obniżony odsetek przy prawidłowym odsetku komórek naiwnych, CD3+CD4+CD45RA+) oraz limfocytów T CD8+ (znamienny wzrost odsetka komórek pamięci, przy obniżeniu odsetka komórek naiwnych) (tab. 2). Badanie odporności humoralnej potwierdziło całkowitą niezdolność do syntezy swoistych przeciwciał. Ultrasonografia węzłów chłonnych wykazała układową limfoproliferację o fenotypie reaktywnym. Uzyskane wyniki nasunęły podejrzenie CVID. Innym potencjalnym rozpoznaniem był zespół genetyczny związany z PID, niedoborem wzrostu i dysmorfią twarzy. Pacjentkę zakwalifikowano do badań opartych na NGS, które wykazały mutację w genie PI3KR1 (NM_181523.2); wynik ten potwierdzono następnie za pomocą sekwencjonowania bezpośredniego. Rodzina pacjentki nie była badana w kierunku powyższej mutacji. Ostateczne rozpoznanie APDS 2 postawiono po 9 miesiącach od wysunięcia wstępnego podejrzenia zaburzeń odporności.

Obecnie chłopiec jest leczony substytucyjnie podskórnymi immunoglobulinami, co przyczyniło się do znacznego zmniejszenia częstości występowania zakażeń oportunistycznych oraz zmniejszenia nasilenia limfoproliferacji. Ponieważ u pacjenta występował niedobór wzrostu, rodzice zorganizowali i sfinansowali terapię hormonem wzrostu w prywatnej klinice, mimo pisemnej opinii immunologa o wątpliwej skuteczności takiego leczenia u dziecka z APDS 2 . Leczenie przerwano po roku: chłopiec przytył 2 cm, ale wdrożenie terapii hormonalnej wiązało się ze znacznym zaostrzeniem układowego procesu limfoproliferacyjnego. Ponadto hiperplastyczne brodawki językowe spowodowały trudności w oddychaniu, które doprowadziły do ostrej niewydolności oddechowej. Chłopiec wymagał pobytu na Oddziale Intensywnej Terapii, intubacji i wsparcia oddechowego. Konieczne było chirurgiczne usunięcie przerośniętych brodawek podstawy języka. Badanie histopatologiczne wycinka operacyjnego potwierdziło masywny łagodny naciek limfocytarny. Po zaprzestaniu terapii hormonem wzrostu wielkość węzłów chłonnych we wszystkich lokalizacjach znacznie się zmniejszyła, a jakość życia chłopca, zdaniem jego rodziców, powróciła do poziomu sprzed leczenia (tab. 1).

.