Alternatywy dla antybiotyków: Why and How

Problem oporności na antybiotyki jest spowodowany przez ewolucję i transfer genów, które nadają oporność na medycznie ważne antybiotyki do ludzkich patogenów. Nabycie takich genów oporności przez patogeny komplikuje leczenie chorób, zwiększa koszty opieki zdrowotnej oraz zwiększa zachorowalność i śmiertelność wśród ludzi i zwierząt. Ponieważ oporność na antybiotyki stale się rozwija, antybiotyki tzw. ostatniej szansy stają się jeszcze cenniejsze. Ograniczanie lub zapobieganie rozprzestrzenianiu się genów oporności na antybiotyki w ludzkich patogenach ma obecnie duże znaczenie międzynarodowe.

Złożone czynniki, które doprowadziły do problemu oporności na antybiotyki, ujawniają się podczas badania potencjalnych rozwiązań w celu zmniejszenia lub zapobiegania temu problemowi. Po pierwsze, przez ponad 70 lat stosowania antybiotyków wyselekcjonowano już różnorodne i wysoce mobilne geny oporności na antybiotyki w ludzkich patogenach i związanych z nimi bakteriach. Te oporne bakterie rozprzestrzeniają się w środowisku poprzez wodę, powietrze, dzikie zwierzęta i ludzi, dlatego potrzebne są ukierunkowane strategie łagodzące, aby zmniejszyć rozprzestrzenianie się w środowisku bakterii opornych na antybiotyki z „gorących miejsc” potencjalnego rozwoju oporności. Po drugie, wysoce mobilne geny oporności mogą być przenoszone horyzontalnie z jednej bakterii na drugą. Zdarzenia związane z przenoszeniem genów oporności mogą być stymulowane przez same antybiotyki. Dlatego też, rozważne stosowanie antybiotyków jest jedną z potencjalnych strategii łagodzących w celu spowolnienia rozprzestrzeniania się genów oporności wśród bakterii. Wreszcie, nowe geny oporności, które nie mają jeszcze znaczenia klinicznego, mogą wyłonić się z ogromnych zbiorników bakterii środowiskowych i komensalnych w wyniku presji selektywnej. W porównaniu z antropogenicznie wyselekcjonowanymi genami oporności, te geny oporności nie są powszechnie spotykane na ruchomych elementach genetycznych (MGE), a więc zanim znajdą się w ludzkim patogenie, muszą przejść wieloetapową drogę selekcji na MGE – takie jak integrony, transpozony i plazmidy. Jednym z przykładów jest pojawienie się klinicznie istotnych i przenoszonych przez plazmid CTX-M-5 beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania z chromosomu komensalnej bakterii Kluyvera ascorbata. Roztropność antybiotykowa jest również ważna dla zmniejszenia presji selektywnej na ewentualne pojawienie się nieznanych jeszcze genów oporności na antybiotyki.

Roztropność antybiotykowa polega na stosowaniu antybiotyków tylko wtedy, gdy są one wyraźnie potrzebne i w najbardziej odpowiedniej dawce do leczenia choroby. Jest to pojęcie mgliste i trudne do zdefiniowania – szczególnie w przypadku zdrowia ludzkiego, gdy bezpośrednie znaczenie ma zdrowie jednostki, a nie populacji. Niemniej jednak, kluczem do zachowania ostrożności w stosowaniu antybiotyków jest dostępność skutecznych alternatyw dla antybiotyków. Stosowanie alternatywnych antybiotyków w celu promowania zdrowia i ograniczania chorób zmniejszy stosowanie antybiotyków, tym samym zmniejszając presję selektywną na powstawanie i przekazywanie genów oporności na antybiotyki.

Antybiotyki są stosowane w leczeniu chorób i zapobieganiu im zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Historycznie, antybiotyki były również stosowane w celu poprawy promocji wzrostu u zwierząt produkujących żywność, chociaż ta praktyka nie jest już dozwolona w Stanach Zjednoczonych. Te wielorakie zastosowania mogą być zaspokajane przez różne alternatywy, z których niektóre przedstawiono w tabeli 1 .

Liczne alternatywy dla antybiotyków istnieją w leczeniu określonych chorób, w tym terapii bakteriofagowej, bakterii drapieżnych, bakteriocyn i konkurencyjnego wykluczenia patogenów . Niestety, żaden z nich nie wykazał konsekwentnie skuteczności porównywalnej do leczenia antybiotykami. Zaletą tych podejść jest jednak to, że tylko bakteria wywołująca chorobę jest ukierunkowana przez leczenie, a nie inni członkowie komensalnych, korzystnych społeczności mikrobiologicznych gospodarza. Jest to przeciwieństwo do większości antybiotyków, które generalnie mają uboczny wpływ na bakterie komensalne, oprócz patogennego celu. Dalszy rozwój tych specyficznych metod leczenia chorób jest uzasadniony w celu poprawy możliwości dostarczania, siły działania i niezawodności jako alternatywy dla antybiotyków.

Terapia bakteriofagowa, lub fagowa, jest jedną z najbardziej intensywnie badanych alternatyw dla antybiotyków w leczeniu chorób. Wirusy fagowe infekują bakterie, a wykorzystanie fagów do leczenia chorób bakteryjnych jest badane od ponad wieku. Kilka fagowych produktów terapeutycznych jest dostępnych i stosowanych w Europie Wschodniej, ale zmienna skuteczność raczej nie pozwala na wprowadzenie fagowych produktów terapeutycznych na rynek w Stanach Zjednoczonych. Zalety terapii fagowej obejmują specyficzność dla docelowej populacji bakterii i skuteczność w infekcjach miejscowych lub śluzówkowych. Wśród wad: terapia wymaga wiedzy o bakterii docelowej i wystarczająco wysokiej populacji bakterii docelowej, a oporność może się rozwijać. Tak więc fag terapeutyczny musiałby być aktualizowany.

Ale chociaż leczenie chorób jest najbardziej oczywistym zastosowaniem antybiotyków, duża ilość antybiotyków jest używana do zapobiegania chorobom. W przypadku świń, mniej więcej połowa wszystkich antybiotyków jest używana do zapobiegania chorobom. Zapobieganie chorobom zarówno u ludzi jak i u zwierząt zostało rozwinięte przez współczesną wiedzę na temat warunków sanitarnych i żywienia. Dalsza poprawa warunków sanitarnych i żywienia, szczególnie w hodowli zwierząt, przyczyni się do zmniejszenia stosowania antybiotyków. Oprócz tych pozornie prymitywnych interwencji, rozwój molekularny, taki jak szczepienia, odegrał zasadniczą rolę w ograniczaniu pierwotnych i wtórnych infekcji bakteryjnych, które wymagałyby stosowania antybiotyków. Szczepionki nadal są jednym z najważniejszych sposobów zapobiegania infekcjom.

Inną obiecującą interwencją jest zastosowanie immunoterapeutyków, czyli cząsteczek, które pobudzają układ odpornościowy gospodarza, aby ogólnie zapobiegać chorobom w okresach podatnych na infekcje. Jednym z udanych immunoterapeutyków w ludzkim zdrowiu jest pegfilgrastim, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), który jest używany do indukowania produkcji neutrofilów u pacjentów poddawanych chemioterapii z niską liczbą neutrofilów. Utrzymanie odpowiedniej liczby neutrofilów we krwi pomaga układowi odpornościowemu zapobiegać infekcjom. Immunoterapeutyki zostały również wykorzystane do celów rolniczych z pegbovigrastim, bydlęcym G-CSF, który jest podawany bydłu przed porodem w celu wzmocnienia układu odpornościowego i zmniejszenia częstości występowania mastitis. Zaletą tych immunoterapeutyków jest to, że generalnie pobudzają one układ odpornościowy w celu zapobiegania chorobom zakaźnym. Wadą jest to, że czas podawania musi być precyzyjny, co stanowi potencjalne wyzwanie dla zastosowań w gospodarstwach rolnych.

Wreszcie, wykorzystanie pro-, pre-, lub synbiotyków do modulowania społeczności mikrobiomu jelitowego w kierunku zdrowia wykazało niespójną skuteczność. Probiotyki są żywymi organizmami, które są celowo podawane gospodarzowi i są zazwyczaj znane jako „dobre” bakterie, prebiotyki są prekursorami molekularnymi w celu rozszerzenia obecności istniejącej „dobrej” mikrobioty jelitowej gospodarza, a synbiotyki są kombinacją obu. Wszystkie te „-biotyki” mają za zadanie wpływać na mikrobiotę jelitową w sposób, który poprawia stan zdrowia. Jednakże, mikrobiom jelitowy ssaków to złożone konsorcjum ponad 500 różnych gatunków bakterii, a naukowcom brakuje obecnie wiedzy na temat dokładnego mechanizmu, w jaki sposób każdy z jego członków przyczynia się do zdrowia gospodarza. Ten brak zrozumienia prawdopodobnie przyczynia się do zmiennych wyników modulacji społeczności mikrobiomu jelitowego jako alternatywy dla antybiotyków. Badania, w jaki sposób bakterie jelitowe współdziałają ze sobą i ze swoimi zwierzęcymi gospodarzami, są obecnie aktywnym obszarem badań na całym świecie.

Podsumowując, rozwiązania problemu antybiotykooporności są wielopłaszczyznowe i obejmują ograniczenie stosowania antybiotyków poprzez stosowanie produktów alternatywnych. Żadna alternatywa nie zastąpi wszystkich zastosowań antybiotyków, ponieważ potrzebne są różne specyficzne i ogólne metody zarówno zapobiegania, jak i leczenia chorób. Immunoterapeutyki, szczepionki i modulacja mikrobioty jelitowej mogą należeć do najbardziej obiecujących podejść.

Dołącz do rozmowy!

Tweet this! Ponieważ oporność na antybiotyki wciąż się rozwija, rozwiązania są ważniejsze niż kiedykolwiek. Spojrzenie na alternatywy: http://bit.ly/2uAHzZ7

Tweet this! Żadna jedna alternatywa nie zastąpi wszystkich zastosowań antybiotyków w celu zmniejszenia oporności na antybiotyki. Oto kilka opcji: http://bit.ly/2uAHzZ7

Tweet this! Nowy dokument z @theNAMedicine identyfikuje kilka alternatyw dla antybiotyków w leczeniu/zapobieganiu chorobom: http://bit.ly/2uAHzZ7

Pobierz poniższą grafikę i udostępnij ją w mediach społecznościowych!

1. Stokes, H. W., and M. R. Gillings. 2011. Gene flow, mobile genetic elements and the recruitment of antibiotic resistance genes into gram-negative pathogens. FEMS Microbiology Reviews 35(5):790-819. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2011.00273.x
2. Humeniuk, C., G. Arlet, V. Gautier, P. Grimont, R. Labia, and A. Philippon. 2002. ß-lactamases of Kluyvera ascorbata, probable progenitors of some plasmid-encoded CTX-M types. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46(9):3045-3049. https://doi.org/10.1128/AAC.46.9.3045-3049.2002
3. Allen, H. K., U. Y. Levine, T. Looft, M. Bandrick, and T. A. Casey. 2013. Leczenie, promocja, zamieszanie: Alternatywy dla antybiotyków u zwierząt produkujących żywność. Trends in Microbiology 21(3):114-119. https://doi.org/10.1016/j.tim.2012.11.001
4. Chan, B. K., S. T. Abedon, and C. Loc-Carrillo. 2013. Koktajle fagowe i przyszłość terapii fagowej. Future Microbiology 8(6):769-783. https://doi.org/10.2217/fmb.13.47
5. Kadouri, D. E., K. To, R. M. Q. Shanks, and Y. Doi. 2013. Predatory bacteria: Potencjalny sprzymierzeniec przeciwko wielolekoopornym patogenom gram-ujemnym. PLoS One 8(5):e63397. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063397
6. Cotter, P. D., R. P. Ross, and C. Hill. 2013. Bakteriocyny – realna alternatywa dla antybiotyków? Nature Reviews Microbiology 11:95-105. https://doi.org/10.1038/nrmicro2937
7. Schneitz, C. 2005. Wykluczenie konkurencyjne u drobiu–30 lat badań. Food Control 16(8):657-667. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2004.06.002
8. Abedon, S. T., S. J. Kuhl, B. G. Blasdel, and E. M. Kutter. 2011. Phage treatment of human infections. Bacteriophage 1(2):66-85. https://doi.org/10.4161/bact.1.2.15845
9. Apley, M. D., E. J. Bush, R. B. Morrison, R. S. Singer, and H. Snelson. 2012. Use estimates of in-feed antimicrobials in swine production in the United States. Foodborne Pathogens and Disease 9(3):272-279. Dostępne na: http://singerepidemiology.org/publication/use-estimates-of-in-feed-antimicrobials-in-swine-production-in-the-united-states/ (dostęp 31 sierpnia 2020 r.).
10. National Animal Health Monitoring System. 2015. Świnie 2012: Część II: Odniesienie do zdrowia świń i zarządzania zdrowiem w Stanach Zjednoczonych, 2012. Fort Collins, CO: US Department of Agriculture. Dostępne na: https://www.aphis.usda.gov/animal_health/nahms/swine/downloads/swine2012/Swine2012_dr_PartII.pdf (dostęp 27 stycznia 2017 r.).
11. Molineux, G. 2004. The design and development of pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta®). Current Pharmaceutical Design 10(11):1235-1244. https://doi.org/10.2174/1381612043452613
12. Gaggia, F., P. Mattarelli, and B. Biavati. 2010. Probiotyki i prebiotyki w żywieniu zwierząt dla bezpiecznej produkcji żywności. International Journal of Food Microbiology 141:S15-S28. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2010.02.031