Altoprev

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Luwastatyna jest laktonem, który jest łatwo hydrolizowany in vivo do odpowiedniego β-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu. Przemiana HMG-CoA do mewalonianu jest wczesnym etapem w szlaku biosyntezy cholesterolu.

Farmakodynamika

Lowastatyna, jak również niektóre jej metabolity, są farmakologicznie czynne u ludzi. Wątroba jest głównym miejscem działania i głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania LDL.

Udział cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) w aterogenezie został dobrze udokumentowany w badaniach klinicznych i patologicznych, jak również w wielu doświadczeniach na zwierzętach. Badania epidemiologiczne i kliniczne wykazały, że wysoki poziom LDL-C i niski poziom cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) są związane z chorobą wieńcową serca. Jednak ryzyko rozwoju choroby wieńcowej jest ciągłe i stopniowane w całym zakresie stężeń cholesterolu, a wiele zdarzeń wieńcowych występuje u pacjentów ze stężeniem cholesterolu całkowitego (Total-C) i LDL-C w dolnej części tego zakresu.

Wykazano, że lowastatyna w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu zmniejsza podwyższone stężenie LDL-C. LDL powstaje z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie przez receptor LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm obniżającego stężenie LDL działania lubwastatyny o natychmiastowym uwalnianiu może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia VLDL-C, jak i indukcję receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania i (lub) zwiększenia katabolizmu LDL-C. Nie określono niezależnego wpływu zwiększenia stężenia HDL lub zmniejszenia stężenia TG na ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn wieńcowych i sercowo-naczyniowych. Wpływ lubwastatyny o natychmiastowym uwalnianiu na lipoproteinę (a), fibrynogen i niektóre inne niezależne biochemiczne markery ryzyka choroby wieńcowej serca jest nieznany.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Występowanie lubwastatyny w osoczu z tabletki o przedłużonym uwalnianiu produktu leczniczego Altoprev® jest wolniejsze i bardziej długotrwałe w porównaniu z postacią o natychmiastowym uwalnianiu.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone z produktem leczniczym Altoprev® obejmowało pomiar ogólnoustrojowych stężeń lubwastatyny (proleku), kwasu lubwastatynowego (czynnego leku) oraz całkowitych i czynnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Parametry farmakokinetyczne u 12 osób z hipercholesterolemią w stanie stacjonarnym, po 28 dniach leczenia, porównujące produkt leczniczy Altoprev® 40 mg z lubwastatyną o natychmiastowym uwalnianiu 40 mg, podsumowano w Tabeli 3.

Tabela 3 Altoprev® vs. Lovastatin Immediate-Release (IR ) (Steady-State Pharmacokinetic Parameters at Day 28)

.

Drug	Cmax (ng/mL)				Cmin (ng/mL)				Tmax (h)		AUC0-24 hr (ng- hr/mL)
	L	LA	TI	AI	L	LA	TI	AI	L	LA	L	LA	TI	AI
Altoprev® 40 mg*	5.5	5.8	17.3	13.4	2.6	3.1	9.1	4,3	14,2	11,8	77	87	263	171
Lovastatin IR 40 mg**	7.8	11.9	36.2	26.6	0.4	0.7	2.4	2.1	3.3	5.3	45	83	252	186
L = lovastatyna, LA = kwas lovastatynowy, TI = całkowite inhibitory reduktazy HMG-CoA, AI = aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA, Cmax = najwyższe obserwowane stężenie w osoczu, Cmin = stężenie końcowe w t = 24 godziny po podaniu dawki, Tmax = czas, w którym wystąpiło Cmax, AUC0-24hr = pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu 0 do 24 godzin po podaniu dawki, obliczone według liniowej reguły trapezowej. * Podawany w porze snu. ** Podawany z wieczornym posiłkiem.

Średnie profile czasu stężenia w osoczu lublastatyny i kwasu lublastoatynowego u pacjentów po podaniu wielu dawek produktu leczniczego Altoprev® lub lub lublastatyny o natychmiastowym uwalnianiu w 28. dniu przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1: Średnie (SD) profile czasu trwania stężenia lubwastatyny i kwasu lubwastatynowego w osoczu u pacjentów z hipercholesterolemią (n=12) po 28 dniach podawania produktu Altoprev® lub lovastatyny o natychmiastowym uwalnianiu

Właściwości produktu leczniczego Altoprev® o przedłużonym uwalnianiu charakteryzują się wydłużoną fazą wchłaniania, co skutkuje dłuższym Tmax i niższym Cmax dla lubwastatyny (proleku) i jej głównego metabolitu, kwasu lubwastatynowego, w porównaniu z lubwastatyną o natychmiastowym uwalnianiu.

Dostępność biologiczna lubwastatyny (proleku) mierzona przez AUC0-24hr była większa dla produktu leczniczego Altoprev® w porównaniu z lubwastatyną o natychmiastowym uwalnianiu (mierzona za pomocą testu chemicznego), podczas gdy dostępność biologiczna całkowitych i aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA była taka sama jak w przypadku lubwastatyny o natychmiastowym uwalnianiu (mierzona za pomocą testu enzymatycznego).

W przypadku dawkowania raz na dobę, średnie wartości AUC aktywnych i całkowitych inhibitorów w stanie stacjonarnym były około 1,8-1,9 razy większe niż po podaniu pojedynczej dawki. Współczynnik akumulacji ekspozycji na lubwastatynę wynosił 1,5 po podaniu wielokrotnych dawek dobowych produktu leczniczego Altoprev® w porównaniu z ekspozycją na pojedynczą dawkę mierzoną za pomocą testu chemicznego. Wydaje się, że lek Altoprev® ma liniowość dawki dla dawek od 10 mg do 60 mg na dobę.

Gdy lek Altoprev® podawano po posiłku, stężenia lovastatyny i kwasu lovastatynowego w osoczu były około 0,5 -0,6 razy większe niż stężenia stwierdzane, gdy lek Altoprev® podawano na czczo, co wskazuje, że jedzenie zmniejsza biodostępność leku Altoprev®. Stwierdzono związek pomiędzy biodostępnością preparatu Altoprev® a dawkowaniem po posiłkach. Dostępność biologiczna była zmniejszona w następujących warunkach (od wyższej dostępności biologicznej do niższej dostępności biologicznej) w następującej kolejności: w warunkach nocnego postu, przed snem, z kolacją i z wysokotłuszczowym śniadaniem. W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym badaniu grupowym pacjentom podawano 40 mg preparatu Altoprev® w trzech różnych porach: przed śniadaniem, po kolacji i w porze snu. Chociaż nie stwierdzono statystycznej różnicy w zakresie zmiany stężenia lipidów pomiędzy trzema grupami, odnotowano liczbowo większe zmniejszenie stężenia LDL-C i TG oraz zwiększenie stężenia HDL-C, gdy lek Altoprev® podawano w porze snu. Wyniki tego badania przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4 Altoprev® 40 mg (Least Squares Mean Percent Changes from Baseline to Endpoint at 4 Weeks of Treatment*)

	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Przed śniadaniem	-32.0%	8.4%	-22.2%	-10.2%
Po Kolacji	-34.1%	7.4%	-23.6%	-11.2%
Przed snem	-36.9%	11.1%	-25.5%	-19,7%
N = 22 dla grupy Przed śniadaniem, N=23 dla grupy Po kolacji i N = 23 dla grupy Przed snem. *Wszystkie zmiany w stosunku do poziomu wyjściowego są istotne statystycznie.

W stanie stacjonarnym u ludzi, biodostępność lublastatyny po podaniu produktu Altoprev® wynosiła 190% w porównaniu z lublastatyną o natychmiastowym uwalnianiu.

Luwastatyna o natychmiastowym uwalnianiu

Wchłanianie lublastatyny, oszacowane w odniesieniu do dożylnej dawki referencyjnej u każdego z czterech badanych gatunków zwierząt, wynosiło średnio około 30% dawki doustnej. Po podaniu doustnej dawki lovastatyny znakowanej 14Cl u człowieka, 10% dawki zostało wydalone z moczem, a 83% z kałem. Ta ostatnia wartość reprezentuje wchłonięte odpowiedniki leku wydalane z żółcią, jak również wszelkie niewchłonięte ilości leku. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki u czterech pacjentów z hipercholesterolemią oszacowano, że mniej niż 5% doustnej dawki lubwastatyny dociera do krążenia ogólnego w postaci aktywnych inhibitorów.

Dystrybucja

Zarówno lubwastatyna, jak i jej metabolit β-hydroksykwasowy są w wysokim stopniu związane (>95%) z białkami osocza ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że lubwastatyna przekracza barierę krew-mózg i barierę łożyskową.

W badaniach na zwierzętach, po podaniu doustnym, lubwastatyna wykazywała wysoką selektywność w stosunku do wątroby, gdzie osiągała znacznie wyższe stężenia niż w tkankach innych niż docelowe.

Luwastatyna ulega rozległej ekstrakcji pierwszego przejścia w wątrobie, głównym miejscu działania, z następowym wydalaniem odpowiedników leku w żółci. W wyniku rozległej ekstrakcji wątrobowej lowastatyny, dostępność leku do krążenia ogólnego jest niska i zmienna.

Metabolizm

Badania metabolizmu produktu leczniczego Altoprev® nie zostały przeprowadzone.

Luwastatyna

Luwastatyna jest laktonem, który jest łatwo hydrolizowany in vivo do odpowiedniego β-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Zahamowanie reduktazy HMG-CoA jest podstawą do oznaczenia w badaniach farmakokinetycznych metabolitów β-hydroksykwasu (aktywnych inhibitorów) oraz, po hydrolizie zasadowej, aktywnych plus utajonych inhibitorów (całkowitych inhibitorów) w osoczu po podaniu lubwastatyny.

Głównymi aktywnymi metabolitami obecnymi w ludzkim osoczu są β-hydroksykwas lubwastatyny, jego 6’hydroksypochodna i dwa dodatkowe metabolity. Ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone przez wysoki poziom aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu. Silne inhibitory CYP3A mogą podnosić poziom aktywności hamującej reduktazy HMG-CoA w osoczu i zwiększać ryzyko miopatii .

Lowastatyna jest substratem dla CYP3A4 . Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A i mogą zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP3A4. W jednym z badań1 10 osób spożywało 200 mL soku grejpfrutowego o podwójnej mocy (jedna puszka mrożonego koncentratu rozcieńczonego jedną, a nie trzema puszkami wody) trzy razy dziennie przez 2 dni i dodatkowo 200 mL soku grejpfrutowego o podwójnej mocy razem z pojedynczą dawką 80 mg lubwastatyny oraz 30 i 90 minut po jej podaniu trzeciego dnia. Ten schemat podawania soku grejpfrutowego spowodował średnie zwiększenie stężenia lubwastatyny i jej metabolitu betahydroksykwasu (mierzone polem powierzchni pod krzywą stężenia w czasie) odpowiednio 15-krotnie i 5-krotnie (mierzone za pomocą analizy chemicznej – chromatografii cieczowej/tandemowej spektrometrii mas). W drugim badaniu 15 osób spożywało jedną 8-uncjową szklankę soku grejpfrutowego o pojedynczej mocy (jedna puszka mrożonego koncentratu rozcieńczonego 3 puszkami wody) ze śniadaniem przez 3 kolejne dni i pojedynczą dawkę 40 mg lubwastatyny wieczorem trzeciego dnia. Ten schemat podawania soku grejpfrutowego powodował średnie zwiększenie stężenia w osoczu (mierzonego polem pod krzywą zależności stężenia od czasu) czynnej i całkowitej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA odpowiednio 1,34-krotnie i 1,36-krotnie oraz stężenia lubwastatyny i jej metabolitu β-hydroksykwasu (mierzonego metodą analizy chemicznej – chromatografii cieczowej/tandemowej spektrometrii mas) odpowiednio 1,94-krotnie i 1,57-krotnie. Nie badano wpływu ilości soku grejpfrutowego innych niż użyte w tych dwóch badaniach na farmakokinetykę lubwastatyny.

TABELA 5 Wpływ innych leków na ekspozycję na lubwastatynę, gdy oba leki były podawane jednocześnieadministered

Coadministered Drug or Grapefruit Juice	Dosing of Coadministered Drug or Grapefruit Juice	Dosing of Lovastatin	AUC Ratio* (with / without coadministered drug) No Effect = 1.00		Cmax Ratio* (with / without coadministered drug) No Effect = 1.00
			Lovastatin	Lovastatin acid†	Lovastatin	Lovastatin acid†
Przeciwwskazany z lovastatyną,
Itrakonazol‡	200 mg QD przez 4 dni	40 mg w dniu 4	§	20	> 25§	13.0
	100 mg QD przez 4 dni	40 mg w dniu 4	> 14.8§	15.4	14.5	11.5
Unikać stosowania z lubwastatyną,
Cyklosporyna	Nie opisanoß	10 mg QD przez 10 dni w dniu 10	3 do 5-ciofałd	NRà	NRà	NRà
Gemfibrozil	600 mg BID przez 3 dni	40 mg w dniu 3	0.96	2.80	0.88	2.81
Sok grejpfrutowy (duża dawka)	200 mL podwójnie mocnego soku TID przez 2 dni	80 mg w dniu 3	15,3	5,0	11,8	4.0
Sok grejpfrutowy (mała dawka)	8 uncji (około 250 mL) soku o pojedynczej mocyÞ przez 4 dni	40 mg w dniu 3	1,94	1,57	2.26	1,65
Unikać przyjmowania z > 20 mg lovastatyny,
Diltiazem	120 mg BID przez 14 dni	20 mg w Dniu 14	3.57è	NDΠ	4,33è	NDΠ
Brak konieczności dostosowania dawkowania w przypadku następujących produktów:
Propanolol	40 mg BID przez 2.5 dni	20 mg w dniu 2	NDΠ	0,87	NDΠ	0,81
* Wyniki oparte na badaniu chemicznym. † Kwas lwastatyny odnosi się do β-hydroksykwasu lubwastatyny. ‡ Wyniki mogą być reprezentatywne dla silnych inhibitorów CYP3A, takich jak ketokonazol, posakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV i nefazodon. § Średnie całkowite AUC lubwastatyny bez fazy itrakonazolu nie mogło być określone z powodu limitu wykrywalności testu. ś Wpływ ilości soku grejpfrutowego pomiędzy tymi użytymi w tych dwóch badaniach na farmakokinetykę lubwastatyny nie został zbadany. # Podwójna siła: jedna puszka mrożonego koncentratu rozcieńczona jedną puszką wody. Sok grejpfrutowy podawano TID przez 2 dni, a 200 mL razem z pojedynczą dawką lubwastatyny oraz 30 i 90 minut po podaniu pojedynczej dawki lubwastatyny w dniu 3. Þ Siła pojedyncza: jedna puszka mrożonego koncentratu rozcieńczona 3 puszkami wody. Sok grejpfrutowy podawano ze śniadaniem przez 3 dni, a lubwastatynę podawano wieczorem w dniu 3. ß Leczeni cyklosporyną pacjenci po przeszczepie nerki ze stabilną funkcją przeszczepu, przeszczepieni co najmniej 9 miesięcy przed rozpoczęciem badania. à NR = Analyte not reported. è Lakton przekształcony w kwas przez hydrolizę przed analizą. Rysunek przedstawia całkowity niezmetabolizowany kwas i lakton. Π Analit not determined

Digoksyna

Na pacjentów z hipercholesterolemią, jednoczesne podawanie lubwastatyny i digoksyny nie miało wpływu na stężenie digoksyny w osoczu.

Ostre leki hipoglikemizujące

W badaniach farmakokinetycznych lubwastatyny o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z hipercholesterolemią nieuzależnionych od insuliny, nie stwierdzono interakcji z glipizydem ani z chlorpropamidem.

Wydalanie

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki produktu leczniczego Altoprev®, ilości lublastatyny i kwasu lublastynowego wydalane w moczu były poniżej dolnej granicy oznaczalności testu (1.0 ng/mL), wskazując, że znikome wydalanie produktu leczniczego Altoprev® odbywa się przez nerki.

Luwastatyna

Luwastatyna ulega rozległej ekstrakcji pierwszego przejścia w wątrobie, głównym miejscu działania, z następowym wydalaniem odpowiedników leku w żółci.

Specyficzne populacje

Geriatryczne

Luwastatyna o natychmiastowym uwalnianiu

W badaniu z zastosowaniem lubwastatyny o natychmiastowym uwalnianiu, obejmującym 16 pacjentów w podeszłym wieku w wieku 70-78 lat, którzy otrzymywali lubwastatynę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 80 mg/dobę, średni poziom aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu był zwiększony o około 45% w porównaniu z 18 pacjentami w wieku 18-30 lat.

Pediatryczne

Dane farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej nie są dostępne.

Płeć

W badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem pojedynczej dawki produktu leczniczego Altoprev® nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy mężczyznami (n=12) i kobietami (n=10), chociaż ekspozycja na lek była większa u mężczyzn niż u kobiet.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Altoprev® nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w zmniejszeniu stężenia LDL-C między mężczyznami i kobietami.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 1030 mL/min), stężenie całkowitych inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki lubwastatyny było około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników.

Hemodializa

Nie badano wpływu hemodializy na stężenie lubwastatyny i jej metabolitów w osoczu.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych z produktem leczniczym Altoprev® u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Badania kliniczne

Hypercholesterolemia

Wykazano, że produkt leczniczy Altoprev® zmniejsza stężenie całkowitego C, LDL-C i TG oraz zwiększa stężenie HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią. Prawie maksymalną odpowiedź zaobserwowano po czterech tygodniach leczenia, a odpowiedź utrzymywała się przy kontynuacji terapii przez okres do 6 miesięcy.

W 12-tygodniowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym, zależnym od dawki badaniu u dorosłych mężczyzn i kobiet w wieku od 21 do 70 lat z pierwotną hipercholesterolemią, porównywano podawanie raz na dobę preparatu Altoprev® w dawce od 10 do 60 mg wieczorem z placebo. Altoprev® spowodował zależne od dawki zmniejszenie stężenia LDL-C i Total-C. Altoprev® spowodował średnie zmniejszenie stężenia TG we wszystkich dawkach, które wahało się od około 10% do 25%. Altoprev® spowodował średni wzrost HDLC we wszystkich dawkach, który wahał się od około 9% do 13%.

Zmiany lipidów podczas leczenia produktem Altoprev® w tym badaniu, od wartości początkowej do punktu końcowego, przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6 Altoprev® vs. Placebo (średnia zmiana procentowa od wartości początkowej do punktu końcowego). Placebo (Mean Percent Change from Baseline After 12 Weeks)*

Treatment	N	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Placebo	34	1.3	5,6	3,4	8,7
Altoprev® 10 mg	33	-23,8	9,4	-17,9	-17.3
Altoprev® 20 mg	34**	-29,6	12,0	-20.9	-13,0
Altoprev® 40 mg	33	-35,8	13,1	-25.4	-9,9
Altoprev® 160 mg	35	-40,8	11,6	-29,2	-25,1
N= liczba pacjentów z wartościami zarówno w punkcie początkowym, jak i końcowym. *Z wyjątkiem podwyższenia HDL-C w przypadku produktu leczniczego Altoprev® 10 mg, wszystkie zmiany lipidów w przypadku produktu leczniczego Altoprev® były istotne statystycznie w porównaniu z placebo. **W przypadku LDL-C, 33 pacjentów miało wartości w punkcie początkowym i końcowym.

Zakres odpowiedzi LDL-C przedstawiono graficznie na następującym rysunku (Rysunek 2):

Rysunek 2: Altoprev® vs. Placebo LDL-C Percent Change from Baseline After 12 Weeks

Rozkład odpowiedzi LDL-C jest przedstawiony graficznie za pomocą boxplotów na rycinie 2. Dolna linia pola reprezentuje 25. percentyl, a górna linia – 75. percentyl. Linia pozioma w ramce reprezentuje medianę, a szary obszar to 95% przedział ufności dla mediany. Zakres odpowiedzi jest przedstawiony za pomocą ogonów i wartości skrajnych.

Expanded Clinical Evaluation Of Lovastatin (EXCEL) Study

Luwastatyna o natychmiastowym uwalnianiu była porównywana z placebo u 8 245 pacjentów z hipercholesterolemią w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, równoległym, 48-tygodniowym badaniu EXCEL. Wszystkie zmiany w pomiarach lipidów (patrz Tabela 7) zaobserwowane u pacjentów leczonych lubwastatyną o natychmiastowym uwalnianiu były związane z dawką i istotnie różniły się od placebo (p≤0,001). Wyniki te utrzymywały się przez cały czas trwania badania.

Tabela 7 Lovastatin Immediate-Release (IR) vs. Placebo (zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowych – wartości średnie między tygodniem 12 a 48)

DAWKOWANIE	N**	TOTAL-C (średnia)	LDL-C (średnia)	HDL-C (średnia)	LDL-C/HDL-C (średnia)	TOTAL-C/HDL-C (średnia)	TG (mediana)
Placebo	1663	+0.7	+0,4	+2,0	+0,2	+0,6	+4
Lovastatin IR 20 mg q.p.m.	1642	-17	-24	+6,6	-27	-21	-10
40 mg q.p.m.	1645	-22	-30	+7,2	-34	-26	-14
20 mg p.o.	1646	-24	-34	+8,6	-38	-29	-16
40 mg p.o.i.d.	1649	-29	-40	+9.5	-44	-34	-19
**Patients enrolled

Altoprev® Long-Term Study

Do badania przedłużającego, w którym wszystkim pacjentom podawano preparat Altoprev® w dawce 40 mg lub 60 mg raz na dobę przez okres do 6 miesięcy leczenia, włączono łącznie 365 pacjentów. Działanie produktu leczniczego Altoprev® zmieniające stężenie lipidów było porównywalne do obserwowanego w badaniu dawka-odpowiedź i utrzymywało się przez okres do 6 miesięcy leczenia.

Specyficzne populacje

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Altoprev® nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zmniejszeniu stężenia LDL-C w populacji osób starszych (≥65 lat), w porównaniu z populacją osób młodszych (<65 lat). Nie stwierdzono również statystycznie istotnych różnic w zmniejszeniu stężenia LDL-C u pacjentów płci męskiej i żeńskiej.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Lovastatin Immediate-Release

Lovastatin immediate-release wykazano skuteczność w zmniejszaniu stężenia całkowitego C i LDL-C w heterozygotycznych rodzinnych i nierodzinnych postaciach pierwotnej hipercholesterolemii oraz w hiperlipidemii mieszanej. Wyraźną odpowiedź zaobserwowano w ciągu 2 tygodni, a maksymalna odpowiedź terapeutyczna wystąpiła w ciągu 4-6 tygodni. Odpowiedź ta utrzymywała się podczas kontynuacji leczenia. Pojedyncze dawki dobowe podawane wieczorem były bardziej skuteczne niż ta sama dawka podawana rano, być może dlatego, że cholesterol jest syntetyzowany głównie w nocy.

Luwastatyna o natychmiastowym uwalnianiu była badana w kontrolowanych badaniach u pacjentów z hipercholesterolemią z dobrze kontrolowaną cukrzycą nieinsulinozależną z prawidłową czynnością nerek. Wpływ lewocetyryzyny o natychmiastowym uwalnianiu na lipidy i lipoproteiny oraz profil bezpieczeństwa lewocetyryzyny o natychmiastowym uwalnianiu były podobne do wykazanych w badaniach u osób bez cukrzycy. Lovastatin immediate-release nie miała klinicznie istotnego wpływu na kontrolę glikemii lub na wymaganą dawkę doustnych leków hipoglikemizujących.

Zapobieganie chorobie wieńcowej

Badanie Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie prewencji pierwotnej, wykazało, że leczenie lubwastatyną o natychmiastowym uwalnianiu zmniejszyło częstość ostrych poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej i nagłej śmierci sercowej) w porównaniu z placebo podczas mediany 5.1 roku obserwacji. Uczestnikami badania byli mężczyźni w średnim wieku i starsi (w wieku 45-73 lat) oraz kobiety (w wieku 55-73 lat) bez objawowej choroby sercowo-naczyniowej ze średnio lub umiarkowanie podwyższonym stężeniem Total-C i LDL-C, poniżej średniego stężenia HDL-C, u których występowało wysokie ryzyko na podstawie podwyższonego stężenia Total-C/HDL-C. Oprócz wieku, 63% uczestników miało co najmniej jeden inny czynnik ryzyka (wyjściowy HDL-C <35 mg/dl, nadciśnienie tętnicze, wywiad rodzinny, palenie tytoniu i cukrzyca).

AFCAPS/TexCAPS zapisał 6 605 uczestników (5 608 mężczyzn, 997 kobiet) na podstawie następujących lipidowych kryteriów wejściowych: Total-C w zakresie 180-264 mg/dl, LDL-C w zakresie 130-190 mg/dl, HDL-C w zakresie ≤45 mg/dl dla mężczyzn i ≤47 mg/dl dla kobiet oraz TG w zakresie ≤400 mg/dl. Uczestnicy otrzymywali standardowe leczenie, w tym dietę, i albo lovastatynę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 20 mg -40 mg na dobę (n= 3 304), albo placebo (n= 3 301). Około 50% uczestników leczonych lovastatyną o natychmiastowym uwalnianiu było miareczkowanych do dawki 40 mg na dobę, gdy stężenie LDL-C pozostawało >110 mg/dl w dawce początkowej 20 mg.

Luwastatyna o natychmiastowym uwalnianiu zmniejszała ryzyko pierwszego ostrego poważnego zdarzenia wieńcowego, pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, o 37% (lovastatyna o natychmiastowym uwalnianiu 3,5%, placebo 5,5%; p<0,001; Rycina 3). Pierwszy ostry poważny incydent wieńcowy definiowano jako zawał mięśnia sercowego (54 uczestników przyjmujących lubwastatynę o natychmiastowym uwalnianiu, 94 przyjmujących placebo) lub niestabilną dławicę piersiową (54 vs. 80) lub nagły zgon sercowy (8 vs. 9). Ponadto, wśród drugorzędowych punktów końcowych, lubwastatyna o natychmiastowym uwalnianiu zmniejszała ryzyko wystąpienia niestabilnej dławicy piersiowej o 32% (1,8% vs. 2,6%; p=0,023), zawału mięśnia sercowego o 40% (1,7% vs. 2,9%; p=0,002) oraz poddania się zabiegom rewaskularyzacji wieńcowej (np. pomostowanie aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka wieńcowa) o 33% (3,2% vs. 4,8%; p=0,001). Trendy w zmniejszaniu ryzyka związanego z leczeniem skojarzonym z lubwastatyną o natychmiastowym uwalnianiu były zgodne u mężczyzn i kobiet, u osób palących i niepalących, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i bez nadciśnienia tętniczego oraz u starszych i młodszych uczestników. U uczestników z ≥2 czynnikami ryzyka obserwowano zmniejszenie ryzyka (RR) zarówno w przypadku ostrych poważnych zdarzeń wieńcowych (RR 43%), jak i zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej (RR 37%). Ponieważ liczba zdarzeń wśród uczestników, u których jedynym czynnikiem ryzyka w tym badaniu był wiek, była zbyt mała, nie można było odpowiednio ocenić wpływu stosowania lubwastatyny o natychmiastowym uwalnianiu na wyniki w tej podgrupie.

Rysunek 3: Ostre poważne zdarzenia wieńcowe (pierwszorzędowy punkt końcowy)

Miażdżyca

W badaniu Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), wpływ leczenia lublastatyną na miażdżycę naczyń wieńcowych oceniano za pomocą angiografii wieńcowej u pacjentów z hiperlipidemią. W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym pacjenci byli leczeni konwencjonalnymi środkami (zwykle dietą i 325 mg aspiryny co drugi dzień) oraz albo lubwastatyną w dawce 20 mg -80 mg dziennie, albo placebo. Angiogramy oceniano na początku i po dwóch latach za pomocą komputerowej ilościowej angiografii wieńcowej (QCA). Lovastatyna znacząco spowolniła progresję zmian mierzoną średnią zmianą na pacjenta w minimalnej średnicy światła (pierwszorzędowy punkt końcowy) i procentowym zwężeniu średnicy, a także zmniejszyła odsetek pacjentów sklasyfikowanych z progresją choroby (33% vs. 50%) i z nowymi zmianami (16% vs. 32%).

W podobnie zaprojektowanym badaniu, Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS), pacjenci byli leczeni dietą i albo lovastatyną w dawce 80 mg dziennie, albo placebo. Żadna statystycznie istotna różnica między lovastatyną a placebo nie była widziana dla pierwszorzędowego punktu końcowego (średnia zmiana na pacjenta w procentowej średnicy zwężenia wszystkich zmian), ani dla większości drugorzędowych punktów końcowych QCA. Wizualna ocena przez angiografów, którzy stworzyli zgodną opinię na temat ogólnej zmiany angiograficznej (Global Change Score) była również drugorzędowym punktem końcowym. W tym punkcie końcowym zaobserwowano znaczące spowolnienie choroby, z regresją u 23% pacjentów leczonych lubwastatyną w porównaniu z 11% pacjentów otrzymujących placebo.

Wpływ lubwastatyny na progresję miażdżycy w tętnicach wieńcowych został potwierdzony przez podobne ustalenia w innym naczyniu. W badaniu Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS), wpływ leczenia lovastatyną na miażdżycę tętnic szyjnych oceniano za pomocą ultrasonografii w trybie B u pacjentów z hiperlipidemią z wczesnymi zmianami w tętnicach szyjnych i bez znanej choroby wieńcowej na początku badania. W tym podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 919 pacjentów było randomizowanych w układzie czynnikowym 2 x 2 do placebo, lubwastatyny w dawce 10-40 mg na dobę i (lub) warfaryny. Ultrasonogramy ścian tętnic szyjnych zostały wykorzystane do określenia zmiany na pacjenta od linii podstawowej do trzech lat w średniej maksymalnej grubości intymno-medialnej (IMT) w 12 mierzonych segmentach. Zaobserwowano znaczącą regresję zmian w tętnicach szyjnych u pacjentów otrzymujących samą lubwastatynę w porównaniu do pacjentów otrzymujących samo placebo (p=0,001). Wartość predykcyjna zmian w IMT dla udaru mózgu nie została jeszcze ustalona. W grupie otrzymującej lowastatynę nastąpiło znaczące zmniejszenie liczby pacjentów z poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi w porównaniu z grupą placebo (5 vs. 14) oraz znaczące zmniejszenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (1 vs. 8).

Oczy

W populacji pacjentów włączonych do wczesnych badań klinicznych z zastosowaniem lubwastatyny o natychmiastowym uwalnianiu występowała duża częstość występowania wyjściowych zmętnień soczewki. Podczas tych badań odnotowano pojawienie się nowych zmętnień zarówno w grupie otrzymującej lovastatynę o natychmiastowym uwalnianiu, jak i w grupie placebo. Nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany ostrości wzroku u pacjentów, u których wystąpiły nowe zmiany, ani u żadnego pacjenta, w tym u pacjentów z zmianami zauważonymi na początku, nie przerwano leczenia z powodu zmniejszenia ostrości wzroku.

Trzyletnie, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u pacjentów z hipercholesterolemią oceniające wpływ lubwastatyny o natychmiastowym uwalnianiu na soczewkę ludzką wykazało, że nie było klinicznie ani statystycznie istotnych różnic między grupą otrzymującą lubwastatynę o natychmiastowym uwalnianiu a grupą otrzymującą placebo w zakresie występowania, rodzaju lub progresji zmętnień soczewki. Nie ma kontrolowanych danych klinicznych oceniających soczewkę dostępną do leczenia po upływie trzech lat.

.