Asenapina
Zatwierdzone do stosowania w USA SGA to klozapina, olanzapina, risperidon, paliperidon, kwetiapina, ziprasidon i aripiprazol oraz dwa kolejne, które zostały zatwierdzone pod koniec 2009 roku: iloperidon i asenapina. Leki SGA można podzielić na klasy w oparciu o strukturę chemiczną lub mechanizm działania. W przypadku podziału według mechanizmu działania, klasy obejmowałyby antagonistów serotoniny/dopaminy (wszystkie z wyjątkiem aripiprazolu) oraz częściowych agonistów dopaminy/antagonistów serotoniny (aripiprazol). Poniżej przedstawiono leki SGA w kolejności, w jakiej zostały zatwierdzone przez FDA:
Klozapina jest dibenzodiazepiną z siedmioczłonowym pierścieniem centralnym, która przypomina trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Przy stężeniach terapeutycznych klozapina ma niskie obłożenie D2, co prawdopodobnie prowadzi do mniejszej częstości występowania EPS. Ma również duże powinowactwo do receptorów 5-HT2A, 5-HT1C, adrenergicznych i cholinergicznych, przy czym powinowactwo 5-HT2A jest większe niż powinowactwo D2, co było następnie modelowane przez klasę leków atypowych. Klozapina jest dostępna w postaci tabletek doustnych. Szczytowe stężenie w osoczu występuje po 2 godzinach od podania, a okres półtrwania eliminacji wynosi 12 godzin. Jest metabolizowana głównie przez CYP 1A2 z pewnymi udziałami 2D6 i 3A3 (Marder i Wirshing, 2009).
Risperidon jest pochodną benzisoksazolu o wysokim powinowactwie do D2 i 5-HT2 in vivo. Ma niewielki lub żaden wpływ na receptory muskarynowe i pewien wpływ na receptory H1. Ze względu na większe zajęcie receptorów D2, risperidon może powodować u pacjentów więcej EPS w porównaniu z innymi lekami atypowymi. Wykazuje on również stosunkowo silne działanie α2-adrenergiczne. Risperidon jest dostępny w postaci preparatów doustnych i rozpuszczających się w jamie ustnej. Jest szybko wchłaniany, a szczytowe stężenie w osoczu występuje w ciągu 1 godziny. Jest on w 90% związany z białkami. Długo działająca postać risperidonu do wstrzykiwań (Risperdal Consta) składa się z risperidonu osadzonego w biodegradowalnych mikrosferach glikolidowo-laktydowych. Nie są one uwalniane w sposób niezawodny do około 3 tygodni po podaniu, a maksymalne uwalnianie następuje po 5 tygodniach, dlatego w tym czasie należy podawać risperidon doustnie. Zastrzyki Risperdal Consta muszą być podawane co 2 tygodnie. Risperidon jest hydroksylowany przez CYP2D6 i mogą na niego wpływać inne substancje, które zmieniają metabolizm w tym szlaku (Goff, 2009).
Olanzapina jest pochodną tiobenzodazepiny o wyższym powinowactwie do 5-HT2 w porównaniu z D2, co czyni ją najbardziej podobną do klozapiny. Ma również wysokie powinowactwo do receptorów H1 i α-adrenergicznych (Ballon et al., 2009). Jest dostępna w postaci tabletek doustnych i rozpuszczających się w jamie ustnej, a także w postaci krótko działającego zastrzyku w przypadku ostrego pobudzenia. Jest dobrze wchłaniany doustnie, przy czym początek działania jest szybszy w przypadku postaci rozpuszczającej się w jamie ustnej. Szczytowe stężenie w osoczu w przypadku postaci do wstrzykiwań występuje po 15-45 minutach od podania. Za metabolizm olanzapiny odpowiada głównie CYP1A2, na co mogą mieć wpływ czynniki indukujące lub hamujące CYP1A2 (dym papierosowy).
Quetiapina jest pochodną dibenzotiazepiny. Podobnie jak klozapina, ma stosunkowo niskie powinowactwo do receptorów D2 (30% wiązania) w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi (60-80%). Mimo niskiego powinowactwa wiązania postuluje się, że w pierwszych 2 godzinach po podaniu zajęcie D2 jest większe (60-70%), ale z szybszą dysocjacją od receptorów, co koreluje z epizodycznym napływem dopaminy do synaps. Kwetiapina działa również na wiele innych receptorów, w tym rodzinę receptorów 5-HT2, receptory α1-adrenergiczne i histaminowe (Buckley i Foster, 2009). Kwetiapina jest dostępna zarówno w postaci tabletek doustnych o bezpośrednim uwalnianiu, jak i o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku bezpośredniego uwalniania, szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2 godzin i utrzymuje się przez 6 godzin, co prowadzi do stosowania schematów dawkowania dwa razy dziennie. Jest metabolizowany przez CYP3A4 i może wchodzić w interakcje z induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, a także jest wydzielany przez nerki. Preparat XR może charakteryzować się mniejszą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak sedacja (Buckley i Foster, 2009).
Ziprazydon jest pochodną piperazyny benzizotiazolilową o większym powinowactwie do 5-HT2 niż do dopaminy, choć ma większą aktywność D2 niż olanzapina lub klozapina. Ograniczone powinowactwo do receptorów histaminowych i α-adrenergicznych zmniejsza działanie uspokajające i ortostatyczne w porównaniu z innymi lekami. Ziprasidon jest dostępny w postaci tabletek doustnych i wstrzyknięć domięśniowych w przypadku ostrego pobudzenia. Przy podawaniu doustnym wchłanianie zwiększa się w obecności pokarmu, dlatego zaleca się podawanie ziprasidonu z co najmniej 500 kaloriami. Po podaniu domięśniowym biodostępność wynosi 100%, a szczytowe stężenie w osoczu występuje w ciągu 30 minut. Ziprasidon jest metabolizowany wątrobowo poprzez układ P450, a także poprzez redukcję i S-metylację (Newcomer i Fallucco, 2009).
Aripipiprazol jest dihydrochinolinonem o silnym antagonizmie w stosunku do receptorów 5-HT2A i unikalnej właściwości częściowego agonizmu w stosunku do receptorów D2 i może być uważany za lek przeciwpsychotyczny „trzeciej generacji” (Rosenbaum i in., 2005). Opracowanie tego nowego mechanizmu było podyktowane dominującą „hipotezą dopaminergiczną” schizofrenii, zgodnie z którą występuje dwufazowe zaburzenie szlaków dopaminergicznych z niedoczynnością dopaminy w szlakach mezokortykalnych (objawy negatywne, poznawcze) i nadczynnością dopaminy w szlakach mezolimbicznych (objawy pozytywne). Ponadto wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, α1-adrenergicznych i H1 (Sharif i Lieberman, 2009). Aripiprazol jest dostępny w postaci tabletek doustnych, a także w postaci tabletek do rozpuszczania w jamie ustnej, roztworu doustnego i iniekcji domięśniowych. Aripiprazol i jego aktywne metabolity są w ponad 99% związane z białkami. Jest on metabolizowany głównie przez CYP2D6 i CYP3A4.
Paliperidon jest aktywnym metabolitem risperidonu, 9-hydroksyrysperydonem, i ma podobny profil receptorowy. W porównaniu z risperidonem, jednak minimalnie wiąże się z receptorami H1 (Goff, 2009). Jest on dostępny w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Wchłanianie tego leku po podaniu z pokarmem jest zwiększone o 50%. W porównaniu z risperidonem, paliperidon w 74% wiąże się z białkami. W przeciwieństwie do niego, paliperidon jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i może być bezpiecznie podawany pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (Goff, 2009). Zwykle stosowana dawka dobowa wynosi 3-12 mg. FDA zatwierdziła ostatnio długo działającą postać paliperydonu w formie iniekcji, znaną jako palmitynian paliperydonu (Invega Sustenna), która jest zatwierdzona do podawania raz w miesiącu.
Iloperidon jest niedawno zatwierdzonym doustnym SGA o profilu antagonisty serotoniny 5-HT2A i dopaminy D2. Jego skuteczność jest podobna do skuteczności innych członków klasy atypowej. Stosunkowo większe powinowactwo Iloperidonu do receptora noradrenaliny α1 tłumaczy jego skłonność do wywoływania niedociśnienia ortostatycznego podczas początkowego miareczkowania. Charakteryzuje się łagodnym profilem EPS, metabolicznym i prolaktynowym. Jest metabolizowany przez CYP3A4 i CYP206. Badania farmakogenetyczne wykazały, że odpowiedź na iloperidon i jego działania niepożądane można przewidzieć na podstawie specyficznych markerów genetycznych. Zwykle stosowana dawka dobowa wynosi 12-24 mg.
Asenapina jest jedynym ostatnio zatwierdzonym SGA, który jest dostępny wyłącznie w postaci podjęzykowej. Jest to również antagonista serotoniny 5-HT2A i dopaminy D2, o ogólnej skuteczności podobnej do innych leków atypowych. Wydaje się, że ma lepszą skuteczność w zakresie objawów negatywnych niż risperidon. Charakteryzuje się łagodnym profilem działań niepożądanych dotyczących EPS, metabolizmu i prolaktyny. Zwykle stosowana dawka dobowa wynosi 5 mg na dobę w schizofrenii i 10 mg na dobę w manii dwubiegunowej.
.