Atazanawir (Reyataz)

Atazanawir (Reyataz) jest lekiem przeciwretrowirusowym z klasy znanej jako inhibitory proteazy. Inhibitory proteazy blokują aktywność enzymu proteazy HIV (lub proteinazy), którego HIV używa do rozbijania dużych białek wirusowych, aby mogły powstawać nowe cząstki HIV. Zahamowanie tego działania spowalnia replikację wirusa HIV i opóźnia uszkodzenie układu odpornościowego. Więcej informacji na temat działania inhibitorów proteazy można znaleźć w części Inhibitory proteazy w rozdziale Sposoby atakowania wirusa HIV.

Atazanawir został opracowany przez firmę Bristol-Myers Squibb, producenta stawudyny (d4T, Zerit) i didanozyny (ddI, Videx/VidexEC). Został on wcześniej oznaczony jako BM-232632.

W Unii Europejskiej atazanawir został zatwierdzony do stosowania u osób z doświadczeniem w leczeniu w 2004 roku, w dawce 300 mg, wzmocnionej 100 mg rytonawiru (Norvir) raz na dobę. Został on zatwierdzony do stosowania u osób nie poddawanych leczeniu w tej samej dawce w 2008 r.

W Stanach Zjednoczonych atazanawir został zatwierdzony jako lek przeciw HIV w 2003 r. bez ograniczeń dotyczących jego stosowania. Licencjonowane dawkowanie wynosi 400 mg raz na dobę dla osób nieaktywnych oraz 300 mg plus 100 mg rytonawiru raz na dobę dla osób doświadczonych w leczeniu. Zaleca się, aby lek ten był przyjmowany z jedzeniem. Został on również zatwierdzony do stosowania u dzieci w wieku sześciu lat i starszych.

Atazanawir w skojarzeniu z kobicystatem (150 mg) jako środek wzmacniający został zatwierdzony do stosowania w Unii Europejskiej pod nazwą handlową Evotaz. Patrz Evotaz w celu uzyskania dalszych szczegółów dotyczących dawkowania i specyficznych interakcji lekowych wynikających ze stosowania kobicystatu.

Generyczne wersje atazanawiru mają być dostępne do przepisywania w Wielkiej Brytanii w 2018 r. i prawdopodobnie większość osób przyjmujących atazanawir zostanie przestawiona na te produkty.

Skuteczność

Atazanawir (Reyataz) jest skutecznym lekiem przeciwretrowirusowym o porównywalnej skuteczności do innych inhibitorów proteazy oraz do nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI). Powinien być podawany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, z wyjątkiem pewnych ograniczonych okoliczności.

W 2007 r. 96-tygodniowe wyniki badania AI424-089 wykazały, że atazanawir podawany samodzielnie lub w skojarzeniu z rytonawirem (atazanawir/r) raz na dobę jako część schematu leczenia przeciwretrowirusowego jest bezpieczny i skuteczny u osób zakażonych wirusem HIV, w tym u osób z zaawansowaną chorobą HIV. (Malen)

W badaniu porównywano atazanawir/rytonawir w dawce 300/100 mg raz na dobę z atazanawirem w dawce 400 mg raz na dobę u uczestników nie poddawanych leczeniu. W obu ramionach badania podawano również raz dziennie lamiwudynę (3TC) i stavudynę o przedłużonym uwalnianiu. Na początku, mniej więcej połowa uczestników miała średnią liczbę komórek CD4 wynoszącą około 200 komórek/mm3 i wiremię powyżej 100 000 kopii/ml.

W 96 tygodniu, wzmocniony atazanawir wykazywał tendencję w kierunku wyższego wskaźnika supresji wirusologicznej, mniejszej liczby nawrotów wirusologicznych i mniejszej oporności na inhibitory proteazy lub analogi nukleozydów. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w liczbie uczestników badania osiągających wiremię poniżej 50 kopii/ml w analizie intention-to-treat. Odnotowano mniej niepowodzeń wirusologicznych wśród osób przyjmujących wzmocniony atazanawir.

Wykazano, że atazanawir/rytonawir jest nie gorszy od lopinawiru/rytonawiru u osób wcześniej nieleczonych i doświadczonych w leczeniu, ale z mniejszą częstością występowania podwyższenia poziomu cholesterolu i zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, takich jak biegunka i nudności. (Molina) (Nieto-Cisneros)

Atazanawir/rytonawir jest zalecany jako trzeci środek do stosowania w skojarzeniu z tenofowirem/emtricytabiną w leczeniu przeciwretrowirusowym pierwszego rzutu w wytycznych Brytyjskiego Stowarzyszenia HIV i jest zalecany jako alternatywa dla preferowanych opcji pierwszego rzutu inhibitora integrazy lub wspomagającego daruanwiru (Prezista) w wytycznych dotyczących leczenia w Stanach Zjednoczonych.

Terapia oparta na atazanawirze wzmocnionym rytonawirem jest bezpieczna i dobrze tolerowana u osób z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C. Podobne wskaźniki wzrostu enzymów wątrobowych zaobserwowano w grupie 180 osób ze współzakażeniem WZW i 124 osób, które nie były współzakażone, z podobnymi wskaźnikami odstawienia leku w obu grupach. (Perez-Elias)

Atazanawir jest również bezpieczny i skuteczny u nosicieli wirusa HIV z marskością wątroby, zgodnie z retrospektywnym badaniem hiszpańskim przedstawionym w 2006 roku. Badacze stwierdzili, że osoby z marskością wątroby, które otrzymywały atazanawir, miały zarówno immunologiczną, jak i wirusologiczną odpowiedź na lek, ale nie doświadczyły żadnych klinicznie istotnych skutków ubocznych związanych z wątrobą. (Hermida)

Przyjmowanie leku

W Unii Europejskiej wzmocniony atazanawir (Reyataz) przyjmuje się raz na dobę w postaci jednej kapsułki 300 mg z dawką 100 mg rytonawiru. Może być również dawkowany w dwóch kapsułkach 150 mg i jednej kapsułce 100 mg rytonawiru (Norvir) raz na dobę. Atazanawir jest dopuszczony do stosowania u osób nie rozpoczynających leczenia i doświadczonych w leczeniu w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej.

Atazanawir może być również przyjmowany raz na dobę jako pojedyncza tabletka łączona o stałej dawce ze środkiem wspomagającym kobicystatem. Produkt ten jest dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej pod nazwą Evotaz. W celu uzyskania dalszych szczegółów patrz Evotaz.

W Stanach Zjednoczonych zatwierdzone dawkowanie dla osób nie leczonych to 300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę z jedzeniem lub atazanawir 400 mg raz na dobę z jedzeniem. W przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub tenofowirem, oba te leki są dawkowane normalnie, ale zalecane jest stosowanie atazanawiru wzmocnionego (300 mg/r 100 mg raz na dobę).

Jeśli stosowany jest atazanawir nie wzmocniony, osoby leczone powinny unikać połączenia powlekanej dojelitowo didanozyny z tenofowirem. (NIAID)

Doświadczone w leczeniu osoby powinny przyjmować 300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru na dobę z jedzeniem. Nie zaleca się stosowania atazanawiru w dawce nieobjętej boostem.

Wykazano, że dawki eksperymentalne 300 lub 400 mg atazanawiru plus 200 mg rytonawiru poprawiają ekspozycję na atazanawir u osób z suboptymalnymi poziomami na standardowej dawce wzmocnionej. (Harris)

Badanie dawkowania u ochotników HIV-ujemnych wykazało, że przyjmowanie atazanawiru w dawce 400 mg z jedzeniem zwiększało stężenie leku o 35 do 70%, dlatego przyjmowanie leku bez jedzenia może spowodować nieosiągnięcie celów farmakokinetycznych niezbędnych do uzyskania skuteczności. Atazanawiru nie należy również przyjmować z inhibitorami pompy protonowej lub lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, ponieważ AUC atazanawiru zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania.

Atazanawiru nie należy stosować u osób z ciężkim uszkodzeniem wątroby. U osób z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) należy zmniejszyć dawkę do 300 mg raz na dobę. W przypadku łagodnego uszkodzenia wątroby lek należy stosować ostrożnie.

Nieobjęte leczeniem osoby ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawane hemodializie, powinny otrzymywać 300 mg atazanawiru z 100 mg rytonawiru. Atazanawir nie powinien być podawany osobom doświadczonym w leczeniu ze schyłkową niewydolnością nerek, u których stosuje się hemodializę. (Bristol Myers-Squibb)

Skutki uboczne

Najczęstsze skutki uboczne związane ze stosowaniem atazanawiru (Reyataz) to ból głowy, nudności, wysypka, biegunka i wymioty. Jednak w badaniu 045 stwierdzono, że działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują rzadziej u osób przyjmujących atazanawir ze wzmocnieniem rytonawirem (Norvir) niż u osób przyjmujących lopinawir ze wzmocnieniem rytonawirem (Kaletra). (Johnson)

Hyperbilirubinemia

Głównym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem atazanawirem jest hiperbilirubinemia, czyli zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Bilirubina jest produktem odpadowym powstającym w wyniku rozpadu czerwonych krwinek. Chociaż nie jest ona klinicznie szkodliwa, badania wykazały, że do 45% osób przyjmujących atazanawir może wystąpić hiperbilirubinemia. Podwyższone stężenie bilirubiny może powodować żółtaczkę, zażółcenie skóry i białek oczu.

Hiperbilirubinemia pojawia się zwykle w ciągu pierwszego tygodnia od rozpoczęcia leczenia atazanawirem, ale nie zawsze powoduje żółtaczkę. W jednym dużym badaniu z udziałem osób rozpoczynających leczenie przeciwretrowirusowe, u 33% z prawie 400 osób wystąpiła ciężka hiperbilirubinemia, ale mniej niż 1% przerwało leczenie z powodu podwyższenia stężenia bilirubiny, a tylko u 5% wystąpiła żółtaczka. (Squires)

Wykazano, że osoby z określoną wersją genu dla enzymu biorącego udział w metabolizmie bilirubiny są narażone na zwiększone ryzyko rozwoju hiperbilirubinemii podczas przyjmowania atazanawiru. (O’Mara) Wariant genu oporności wielolekowej 1 jest również związany z poziomem atazanawiru i ryzykiem hiperbilirubinemii. (Rodríguez-Nóvoa) Polimorfizmy w MDR1-3435 znacząco wpływają na stężenie atazanawiru w osoczu, podobnie jak inne czynniki. Ryzyko ciężkiej hiperbilirubinemii jest dodatkowo zwiększone w obecności allelu UGT1A1-TA7.

Lipodystrofia

W kilku badaniach porównawczych sugerowano, że atazanawir może nie zaburzać czynności lipidów w takim samym stopniu jak inne inhibitory proteazy. W badaniu porównującym atazanawir i nelfinawir (Viracept), atazanawir nie był związany z żadnym znaczącym zwiększeniem stężenia cholesterolu lub triglicerydów. W przeciwieństwie do niego, znaczące podwyższenie poziomu lipidów wystąpiło w ramieniu z nelfinawirem. (Murphy) Zostało to potwierdzone w podobnym, drugim badaniu porównującym te dwa leki. (Sanne) Badania 043 i 045 wykazały również, że atazanawir ma lepszy profil lipidowy niż lopinawir, nawet jeśli każdy z tych leków jest łączony z rytonawirem. (Nieto-Cisneros)

Istnieją również pewne dowody na to, że atazanawir może odwrócić wzrost stężenia lipidów spowodowany przez inne inhibitory proteazy. W jednym z badań, zmiana terapii z nelfinawiru na atazanawir spowodowała powrót lipidów do poziomu sprzed leczenia po trzech miesiącach, przy jednoczesnym utrzymaniu supresji wirusologicznej przez co najmniej 36 tygodni po zmianie. (Wood) Wyniki te zostały potwierdzone w co najmniej trzech innych badaniach.(Markowitz) (Martinez) (Gatell)

Atazanawir ma również mniejszy wpływ na poziom lipidów we krwi niż nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI) efawirenz (Sustiva). Na przykład w jednym z dużych badań porównujących efawirenz i atazanawir stwierdzono, że u osób przyjmujących efawirenz znacznie częściej dochodziło do zwiększenia stężenia lipoprotein o małej gęstości (LDL lub „złego”) cholesterolu i trójglicerydów. Jednakże odsetek przerwania leczenia był podobny w obu ramionach badania. (Squires)

Dwie grupy uczestników miały również podobny wzrost poziomu tkanki tłuszczowej pod skórą i wokół narządów, co sugeruje, że zarówno atazanawir, jak i efawirenz mogą zmniejszać ryzyko utraty tkanki tłuszczowej w wyniku leczenia nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). (Jemsek)

Inne działania niepożądane

U niewielkiej liczby osób leczonych atazanawirem wystąpiły zaburzenia czynności serca. Monitorowanie elektrokardiogramu jest zalecane u osób z istniejącymi chorobami serca lub przyjmujących leki, o których wiadomo, że mogą wpływać na czynność serca. Jednak panel ekspertów, który oceniał atazanawir w celu zatwierdzenia, stwierdził, że nie stanowi on większego powodu do obaw niż inne inhibitory proteazy.

U około 6% osób przyjmujących atazanawir występuje również wysypka, która w kilku przypadkach może wymagać przerwania leczenia. (Ouagari)

Oporność

Tak jak w przypadku wszystkich innych leków przeciw HIV, po pewnym czasie leczenia mogą pojawić się szczepy HIV oporne na atazanawir (Reyataz). Pojawienie się szczepów opornych na lek zbiega się ze spadkiem skuteczności leku.

Badania izolatów wirusowych wykazały, że wirusy oporne tylko na nelfinawir i rytonawir były bardziej podatne na atazanawir niż wirusy oporne na trzy lub więcej inhibitorów proteazy. (Colonno, 2002) (Naeger) (Pellegrin) (Colonno, 2003)

Interakcje lekowe

Podobnie jak inne inhibitory proteazy, atazanawir (Reyataz) jest metabolizowany przez układ cytochromu P450 i jest swoistym inhibitorem enzymu CYP3A4. Oznacza to, że może on wchodzić w interakcje z wieloma lekami metabolizowanymi również na tej drodze.

Wiele innych leków wykorzystujących enzym CYP3A4 nie powinno być podawanych z atazanawirem, ponieważ ich stężenie w organizmie może być zwiększone. Należą do nich:

• Alfuzosyna
• Astemizol
• Bepridil
• Cisapryd
• Kolchicyna u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

.

• Wartan ergotaminy (Cafergot / Migril)
• Octan flekainidu (Tambocor)
• Propionian flutikazonu (Flixotide)
• Halofantryna
• Hyperycyna (Ziele dziurawca)
• Leki (St. Jana)
• Lowastatyna
• Lumefantryna
• Midazolam (Hypnovel)
• Pimozyd (Orap)
• Propafenon (Arythmol)
• Kwintydyna (Kinidin Durules)
• Rifampicyna (Rifadin / Rimactane)
• Simwastatyna (Zocor)
• Terfenadyna
• Triazolam
• Worykonazol (Vfend).

Atazanawir hamuje również glikoproteinę P i białko związane z opornością wielolekową, które wypompowują z komórek substancje obce, w tym niektóre leki. Może to wyjaśniać obserwację, że zaburzenia krwi wywołane przez wiele leków stosowanych w chemioterapii są bardziej nasilone u osób przyjmujących inhibitory proteazy.

Gdy atazanawir jest przyjmowany z lekami stosowanymi w leczeniu choroby refluksowej i związanych z nią objawów, AUC atazanawiru znacznie się zmniejsza. Badania wykazały, że przyjmowanie atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej, takimi jak omeprazol (Losec) i esomeprazol (Nexium) lub lekami blokującymi receptory H2 (np. ranitydyna/Zantac i cymetydyna/Dyspamet, Tagamet) powoduje zmniejszenie stężenia atazanawiru we krwi u osób HIV-ujemnych.

Inhibitorów pompy protonowej nie należy stosować u osób doświadczonych w leczeniu, otrzymujących atazanawir. U osób nie poddawanych leczeniu, dawka inhibitora pompy protonowej nie powinna przekraczać dawki porównywalnej z omeprazolem 20 mg i musi być przyjęta około 12 godzin przed przyjęciem dawki atazanawiru/rytonawiru 300/100 mg.

Zgodnie z ulotką dołączoną do opakowania produktu leczniczego firmy Bristol-Myers Squibb, u osób nie poddawanych leczeniu, przyjmujących omeprazol (lub inne leki z grupy inhibitorów pompy protonowej) wraz ze schematem zawierającym atazanawir, zmniejsza się ekspozycja na atazanawir o 30 do 65%. Jeśli stosowanie tych dwóch leków jest nieuniknione, leki należy przyjmować w odstępie 12 godzin, zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg.

U osób doświadczonych w leczeniu, stosujących schemat zawierający atazanawir, dawka antagonisty receptora H2 nie powinna być większa niż równoważna dawce 20 mg famotydyny przyjmowanej dwa razy na dobę. Atazanawir i rytonawir należy podawać jednocześnie z antagonistą receptora H2 lub co najmniej 10 godzin po jego podaniu.

Porada ta została wydana pomimo wcześniejszego badania przeprowadzonego u osób zakażonych wirusem HIV, w którym nie wykazano zmniejszenia stężenia atazanawiru w połączeniu z rytonawirem w małej dawce. (Guiard-Schmid, 2005) W badaniu tym inhibitory pompy protonowej nie miały znaczącego wpływu na wyniki terapii antyretrowirusowej zawierającej atazanawir wzmocniony rytonawirem. (Furtek) Autorzy badania twierdzą, że działanie omeprazolu może być mniej istotne u osób zakażonych wirusem HIV ze względu na możliwe zmniejszone stężenie kwasu żołądkowego. Różnice w projektowaniu badań i zmienność poziomów leków mogły również doprowadzić do nieporozumień dotyczących związku między tymi lekami. (Guiard-Schmid, 2006)

Gdy atazanawir jest podawany z efawirenzem (Sustiva), poziom atazanawiru zmniejsza się o około 70%. Dodanie małej dawki rytonawiru przeciwdziała temu efektowi u ochotników HIV-negatywnych, ale małe badanie wykazało, że może to nie mieć miejsca u osób z HIV. (Tackett) (Poirier) (Dailly) W niewielkim badaniu zaobserwowano również podobny efekt działania newirapiny. Oba leki są induktorami CYP3A4, co oznacza, że przyspieszają metabolizm innych leków metabolizowanych tą samą drogą. (Kaul)

Połączenie atazanawiru z tenofowirem (Viread) może narazić daną osobę na ryzyko niepowodzenia leczenia, ponieważ tenofowir może zmniejszyć stężenie atazanawiru nawet o 40%. (Agarwala, 2005) (Taburet) Atazanawir może również zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z tenofowirem, w tym zaburzeń czynności nerek. Lekarze powinni rozważyć zwiększenie stężenia atazanawiru za pomocą rytonawiru, jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie atazanawiru i tenofowiru, chociaż badania wykazały, że nie zawsze jest to skuteczne w przywracaniu stężenia atazanawiru (NIAID)

Syldenafil jest przeciwwskazany w przypadku stosowania go w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.

Atazanawir jest przeciwwskazany do stosowania z kombinacją elbaswiru/grazoprewiru (Zepatier) w bezpośrednim leczeniu przeciwwirusowym zapalenia wątroby typu C. Stosowanie symeprewiru (Olysio) z atazanawirem nie jest zalecane. Dawkę dobową daklataswiru (Daklinza) należy zmniejszyć do 30 mg podczas stosowania z atazanawirem.

Niektóre leki wymagają dostosowania dawki podczas stosowania z atazanawirem. Następujące leki muszą być przyjmowane w mniejszych dawkach:

• Klarytromycyna (Klaricid / Klaricid EC): dawkę należy zmniejszyć o połowę.
• Diltiazem (Tildiem / Angiozem / Optil): dawkę należy zmniejszyć o połowę.
• Rifabutyna (Mycobutin): dawkę należy zmniejszyć nawet o 75% (150 mg codziennie lub trzy razy w tygodniu), gdy atazanawir jest dawkowany w dawce 400 mg raz na dobę. (Agarwala, 2002)

Zaobserwowano, że atazanawir zwiększa stężenie hormonalnych środków antykoncepcyjnych – etynyloestradiolu i noretyndronu. Obecnie nie są dostępne wytyczne dotyczące odpowiedniego zmniejszania dawki lub interakcji z innymi środkami antykoncepcyjnymi. Istnieją również co najmniej trzy doniesienia o przypadkach zwiększonego stężenia buprenorfiny, stosowanej w leczeniu uzależnienia od opiatów, u osób przyjmujących atazanawir. (Bruce) Może być konieczne zmniejszenie dawki. W przeciwieństwie do tego, nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu (Methadose). (Friedland)

Dzieci

Atazanawir wzmocniony rytonawirem w skojarzeniu z dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) jest preferowanym schematem leczenia pierwszego rzutu u dzieci w wieku 6-18 lat w amerykańskich i europejskich (PENTA) wytycznych dotyczących leczenia.

Dawkowanie atazanawiru u dzieci do 18. roku życia opiera się na masie ciała, ale nigdy nie powinno przekraczać dawki zalecanej dla dorosłych. Atazanawir z lekiem zwiększającym stężenie rytonawiru można stosować u wszystkich dzieci w wieku od 6 do 18 lat, niezależnie od doświadczenia w stosowaniu leków przeciwretrowirusowych.

W Stanach Zjednoczonych, jeśli osoba nie poddająca się leczeniu w wieku 13 lat i starsza, ważąca co najmniej 39 kg, nie toleruje rytonawiru, zalecaną dawką jest atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę, podawany z jedzeniem.

Nie zaleca się stosowania atazanawiru u dzieci w wieku poniżej 6 lat; bez rytonawiru u dzieci w wieku od 6 do 12 lat lub u każdego dziecka, którego masa ciała jest mniejsza niż 25 kg.

Atazanawiru nie można stosować u niemowląt ze względu na ryzyko kernicterusu, rodzaju uszkodzenia mózgu spowodowanego nadmiernym stężeniem bilirubiny.

Ciąża

Ze względu na znaczne zmiany stężenia leku w czasie ciąży atazanawir należy stosować wyłącznie z dawką wzmacniającą rytonawiru.

.