Atorvastatin Uses, Interactions & Side Effects

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Atorvastatin

Wszystkie leki należące do klasy statyn mają wspólny mechanizm działania, różnią się jednak pod względem struktury, profilu farmakokinetycznego i skuteczności. Struktura chemiczna leku decyduje o jego rozpuszczalności w wodzie, co ostatecznie wpływa na właściwości farmakokinetyczne – wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie.

Farmakokinetyka

Absorpcja: Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 1 do 2 godzin, a stopień wchłaniania zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki. Stężenie atorwastatyny w osoczu zależy również od leczonej populacji. Większe stężenia leku występują u osób dorosłych w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starszych), kobiet i pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby.

Atorwastatyna ulega metabolizmowi w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i w wątrobie, zanim trafi do krążenia ogólnoustrojowego. Zjawisko to określane jest jako metabolizm pierwszego przejścia.

Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania leku, jednak nie wpływa w dużym stopniu na stopień wchłaniania leku. Nie oczekuje się, aby zmiany szybkości wchłaniania atorwastatyny miały istotny klinicznie wpływ, dlatego atorwastatyna może być przyjmowana z jedzeniem lub bez jedzenia.

Dystrybucja: Objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, a lek jest w =98% związany z białkami osocza.

Metabolizm: Kwas atorwastatyny jest intensywnie metabolizowany do swoich czynnych pochodnych w jelitach i wątrobie na drodze reakcji chemicznych, takich jak utlenianie, laktonizacja i glukuronidacja. Te aktywne pochodne odpowiadają za prawie 70% działania hamującego reduktazę HMG-CoA.

Wydalanie: Atorwastatyna i jej metabolity są eliminowane przez wydzielanie żółciowe. Mniej niż 2% leku wydalane jest z moczem. Okres półtrwania eliminacji leku definiuje się jako czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leku w organizmie do połowy. Eliminacyjny okres półtrwania atorwastatyny wynosi około 14 godzin, ale okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi 20 do 30 godzin ze względu na udział czynnych metabolitów atorwastatyny.

Farmakodynamika

Atorwastatyna i jej czynne metabolity są aktywne farmakologicznie. Głównym narządem docelowym działania jest wątroba, będąca głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania LDL. Stopień zmniejszenia stężenia LDL zależy raczej od dawki leku niż od stężenia leku w osoczu. W związku z tym indywidualny schemat dawkowania powinien być oparty na odpowiedzi terapeutycznej.

Leki, które wchodzą w interakcje z atorwastatyną

Poniżej przedstawiono niektóre ważne interakcje atorwastatyny z lekami:

Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4)

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4; dlatego jednoczesne stosowanie leków hamujących CYP 3A4 może powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania atorwastatyny z klarytromycyną, inhibitorami proteazy i itrakonazolem, które są lekami o silnym działaniu hamującym CYP 3A4.

Leki indukujące cytochrom P450 3A4

Efawirenz i ryfampina są lekami o aktywności indukującej cytochrom P450 3A4; dlatego jednoczesne podawanie atorwastatyny z tymi lekami może prowadzić do zwiększenia metabolizmu atorwastatyny i zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu.

Inhibitory polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)

OATP1B1 jest transporterem wychwytowym, odpowiedzialnym za wątrobowy wychwyt leków z krwi.

Atorwastatyna i jej metabolity są substratami transportera OATP1B1. Leki, takie jak cyklosporyna, są inhibitorami OATP1B1 i powodują zahamowanie wątrobowego wychwytu atorwastatyny. Prowadzi to ostatecznie do zwiększenia biodostępności atorwastatyny, co skutkuje wyższym stężeniem leku w organizmie. To z kolei prowadzi do zwiększonego ryzyka wystąpienia toksyczności atorwastatyny związanej z mięśniami, znanej jako miopatia. Dlatego należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i cyklosporyny.

Gemfibrozil

Gemfibrozil jest lekiem modyfikującym stężenie lipidów, należącym do klasy fibratów. Jednoczesne podawanie atorwastatyny z gemfibrozylem prowadzi do zmniejszenia metabolizmu atorwastatyny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia atorwastatyny i zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii.

Niacyna

Stosowanie atorwastatyny z dużymi dawkami niacyny zwiększa ryzyko rabdomiolizy – poważnego stanu charakteryzującego się rozpadem tkanki mięśni szkieletowych.

Digoksyna

Kolejne stosowanie atorwastatyny i digoksyny prowadzi do zwiększenia stężenia digoksyny we krwi. Chociaż dokładny mechanizm odpowiedzialny za to działanie nie jest znany, w badaniu przeprowadzonym przez Boyd RA i wsp. stwierdzono, że atorwastatyna hamuje wydzielanie digoksyny do światła jelita. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być regularnie monitorowani po rozpoczęciu leczenia atorwastatyną.

Kolchicyna

Współpracowanie atorwastatyny z kolchicyną może prowadzić do zwiększenia biodostępności atorwastatyny, predysponując do wystąpienia miotoksyczności, takiej jak rabdomioliza. Atorwastatyna jest substratem glikoproteiny P, a kolchicyna jest inhibitorem glikoproteiny P; połączenie tych dwóch leków modyfikuje farmakokinetykę leku poprzez zwiększenie biodostępności i wychwytu narządowego atorwastatyny.

Poronne środki antykoncepcyjne

Atorwastatyna może zwiększać stężenie we krwi doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak noretindron i etynyloestradiol.

Sok grejpfrutowy a atorwastatyna

Spożywanie grejpfrutów lub soku grejpfrutowego może zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, co z kolei zwiększa możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Dzieje się tak, ponieważ grejpfrut zawiera furanokumaryny, które hamują CYP 3A4 – enzym odpowiedzialny za metabolizm atorwastatyny. Efekt ten jest szczególnie widoczny, gdy sok jest spożywany w ilości przekraczającej 1,2 litra na dobę.

Powszechne działania niepożądane atorwastatyny

Miopatie

Miopatie były często zgłaszane u pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Miopatie są grupą schorzeń dotyczących mięśni szkieletowych i charakteryzują się bólem mięśni, tkliwością mięśni lub osłabieniem mięśni. Podwyższony poziom fosfokinazy kreatynowej jest jednym z głównych objawów miopatii.

W ciężkich przypadkach miopatii może wystąpić rabdomioliza, zespół zagrażający życiu. Rabdomioliza jest złożonym stanem spowodowanym rozpadem włókien mięśni szkieletowych i przedostawaniem się tych białek do krążenia, co może zaburzać prawidłową czynność nerek, oprócz innych skutków.

Jednym ze wspólnych czynników predysponujących do rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest łączenie atorwastatyny z lekami, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu. Zaawansowany wiek (> 65 lat), niekontrolowana niedoczynność tarczycy i choroby nerek to niektóre inne czynniki ryzyka rozwoju miopatii.

Strategie pomocne w leczeniu miopatii obejmują zmniejszenie dawki, czasowe zaprzestanie terapii lub zmianę na inną statynę.

Nieprawidłowości enzymów wątrobowych

Atorwastatyna może również powodować zmiany aktywności enzymów wątrobowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania enzymów wątrobowych; należy również regularnie monitorować stężenia enzymów w trakcie leczenia. Jeśli stężenie transaminaz w surowicy jest ponad trzykrotnie większe od górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę atorwastatyny lub przerwać stosowanie leku. Zmęczenie, utrata apetytu, ciemny mocz, żółte przebarwienia skóry i ból brzucha to niektóre z częstych objawów zaburzeń czynności wątroby

Ból stawów, ból kończyn, problemy trawienne, przeziębienie, bezsenność i zakażenia dróg moczowych to niektóre z innych częstych działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów przyjmujących atorwastatynę.

Z uwagi na skłonność do wywoływania ciężkich działań niepożądanych atorwastatyna jest przeciwwskazana u osób z czynną chorobą wątroby, nadwrażliwością na atorwastatynę lub którykolwiek składnik leku, u kobiet w ciąży i matek karmiących.

Further Reading

• All Atorvastatin Content

Citations

.