Delayed Breast Cellulitis following Surgery for Breast Cancer: A Literature Review

Abstract

Background: Opóźnione zapalenie tkanki łącznej piersi (delayed breast cellulitis, DBC) jest stosunkowo rzadkim powikłaniem po operacjach oszczędzających pierś. Często trudno jest odróżnić DBC od innych stanów klinicznych, takich jak zakażenie pooperacyjne, odczyn zapalny po napromienianiu czy nawracający rak zapalny. Definicja DBC, podejście diagnostyczne i leczenie nie są dobrze ustalone w literaturze. Metody: Przeprowadziliśmy wyszukiwanie literatury z użyciem słów kluczowych „Delayed breast cellulitis” i „Breast conservation therapy cellulitis”, bez ograniczeń co do dat i typów artykułów, w bazie PubMed. Informacje dotyczące liczby przypadków z DBC, wieku pacjentek, odstępu czasu pomiędzy wystąpieniem objawów a momentem operacji lub radioterapii, rodzaju i wyników leczenia DBC zostały przejrzane i zestawione w tabelach. Wyniki: Zidentyfikowaliśmy tylko 5 prac, które były absolutnie związane z naszym tematem, co odzwierciedla fakt, że „opóźnione zapalenie tkanki łącznej piersi” jest dość nieznanym terminem i schorzenie to jest raczej niedoceniane. Chociaż większość badaczy zgadza się, że DBC jest przede wszystkim aseptycznym procesem zapalnym, rozwój bakterii może przyczyniać się do jego rozwoju lub nawrotów. Za czynniki ryzyka uważa się otyłość, wielkość piersi, umiejscowienie guza piersi, usunięcie pachowych węzłów chłonnych oraz zaburzenia tkanki łącznej. Nie ma jednoznacznych dowodów na to, jak najlepiej postępować w przypadku DBC. Leczenie antybiotykami jest kontrowersyjne, a wielu autorów sugeruje stosowanie leków przeciwzapalnych lub wyłączną obserwację. Pomocne może być zapobieganie zastojowi chłonki i jego następstwom za pomocą masażu i pielęgnacji skóry. Mimo że nowotwory złośliwe występują rzadko, w przypadkach, w których stan ten utrzymuje się dłużej niż 4 miesiące, należy wykonać biopsję rdzeniową w celu wykluczenia nawrotu lub drugiego raka pierwotnego. Wnioski: Właściwe podejście diagnostyczne jest kluczowe, ponieważ zapewnia pacjentom uspokojenie, minimalizuje lęk i zapobiega niepotrzebnym badaniom medycznym, leczeniu i kosztom.

© 2018 S. Karger GmbH, Freiburg

Wprowadzenie

Chirurgia zachowawcza piersi z adiuwantową radioterapią zyskała ugruntowaną pozycję w leczeniu wczesnego raka piersi, zapewniając lepsze wyniki kosmetyczne w porównaniu z mastektomią bez pogorszenia bezpieczeństwa onkologicznego.

Pomimo swojej popularności, wystąpiło kilka powikłań związanych z zachowaniem piersi. Wśród nich opóźnione zapalenie tkanki łącznej piersi (delayed breast cellulitis, DBC) jest dość mało znanym i przez to raczej niedocenianym schorzeniem, które jednak jest coraz częściej identyfikowane u tych chorych. Występuje z częstością 3-5% i często stanowi wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne. Jego główne znaczenie kliniczne polega na konieczności odróżnienia go od stanów wymagających agresywnego leczenia, takich jak zakażenie pooperacyjne czy nawrót raka. Często jest też mylony ze zmianami związanymi z radioterapią. Właściwe podejście diagnostyczne daje pacjentom poczucie bezpieczeństwa, minimalizuje niepokój i zapobiega niepotrzebnym badaniom, leczeniu i kosztom.

Materiały i metody

Wykonaliśmy wyszukiwanie literatury w bazie PubMed pod hasłami „Delayed breast cellulitis” i „Breast conservation therapy cellulitis”, bez ograniczeń co do dat i typów artykułów. W wyniku wyszukiwania uzyskano wiele prac, ale tylko 5 z nich było absolutnie związanych z naszym tematem; co ciekawe, były to stosunkowo stare publikacje. Prawdopodobnie odzwierciedla to fakt, że „opóźnione zapalenie tkanki łącznej piersi” jest dość nieznanym terminem i schorzenie to jest raczej niedoceniane. Ponadto do naszych poszukiwań dodaliśmy słowa kluczowe „complications breast surgery”, próbując poszerzyć wyniki i zidentyfikować również przypadki, które były opisywane pod ogólnym terminem „breast cellulitis”, ale w rzeczywistości mogły być przypadkami DBC. Informacje dotyczące liczby przypadków z DBC, wieku pacjentek, odstępu czasu pomiędzy wystąpieniem objawów a czasem operacji lub radioterapii oraz rodzaju i wyników leczenia DBC zostały przejrzane i zestawione w tabelach.

Definicja

DBC jest definiowane jako stan kliniczny obejmujący rozlany rumień piersi, obrzęk, tkliwość i łagodne ocieplenie, występujący co najmniej 3 miesiące po operacji oszczędzającej pierś i ponad 3 tygodnie po zakończeniu radioterapii. Nie ma istotnych objawów ogólnoustrojowych ani wyników badań laboratoryjnych; łagodne objawy, jeśli są obecne, najczęściej obejmują niską gorączkę i leukocytozę; posiewy krwi są ujemne.

Ponieważ nie ma ogólnej zgody co do definicji DBC, inni autorzy opisują DBC jako pojawiającą się po medianie 10 miesięcy od operacji, a objawy ustępują w ciągu 7 miesięcy. Ponadto Rescigno i wsp. wprowadzili terminy „chronic recurrent cellulitis” i „chronic persistent cellulitis”, dość arbitralnie zdefiniowane. W niniejszym raporcie przewlekłe nawracające zapalenie tkanki łącznej odnosi się do nawracających epizodów zapalenia tkanki łącznej wymagających leczenia w przedziale czasowym od 6 tygodni do 17 miesięcy, a przewlekłe uporczywe zapalenie tkanki łącznej do pojedynczego epizodu zapalenia tkanki łącznej utrzymującego się mimo leczenia przez 4-17 miesięcy.

Zachorowalność

Zgłaszana częstość występowania DBC jest bardzo zróżnicowana. Może ona wynosić od 3 do 8% po leczeniu oszczędzającym pierś, ale często jest znacznie zaniżona: w prospektywnym badaniu obejmującym 3762 pacjentki, 22 pacjentki zgłosiły się z pooperacyjnym rumieniem piersi, ale tylko u 2 rozpoznano zapalenie tkanki łącznej piersi (tabela 1).

Etiology and Mechanism

Większość autorów zgadza się, że DBC jest przede wszystkim aseptycznym procesem zapalnym, chociaż wzrost bakterii może odgrywać rolę w jego rozwoju. Podskórny i podskórny drenaż limfatyczny jest upośledzony z powodu zwłóknienia wtórnego do rozległego rozwarstwienia pachowego i/lub nawracających epizodów infekcji, które są częściej obserwowane po wielokrotnych aspiracjach suromaków lub innych powikłaniach chirurgicznych. Dodatkowo, radioterapia obejmująca górny zewnętrzny kwadrant piersi lub/i pachy upośledza przepływ limfy. Słaby drenaż limfatyczny prowadzi do zastoju chłonki, obrzęku limfatycznego, a następnie do DBC .

Chociaż, jak opisano powyżej, zakażenie nie jest głównym mechanizmem leżącym u podstaw DBC, niektórzy autorzy uważają, że proliferacja bakterii może również odgrywać rolę; niedrożność naczyń limfatycznych predysponuje do zakażenia z powodu zastoju płynu, który jest doskonałą pożywką dla rozwoju bakterii. Opiera się to na obserwacji, że w kilku przypadkach objawy ustąpiły po leczeniu antybiotykami, pomimo zerowego wzrostu w aspiracie płynu i posiewach krwi.

Extrapolując wiedzę z dużo szerzej opisanego obrzęku limfatycznego ramienia, wydaje się, że zastój limfy może być również związany z cellulitis. Rozwarstwienie pachowe powoduje upośledzenie drenażu limfatycznego, co samo lub w połączeniu z włóknieniem wywołanym radioterapią prowadzi do zastoju chłonki i obrzęku limfatycznego ramienia. To ostatnie powoduje dalszy zastój chłonki i zwiększa ryzyko infekcji w ipsilateralnej piersi, a następnie DBC, co stawia pacjentki w grupie podwyższonego ryzyka przerostu bakteryjnego i ostatecznie infekcyjnego zapalenia tkanki łącznej, ponieważ limfa jest główną drogą odprowadzania bakterii. Gdy dojdzie do infekcji, zwiększa ona przepuszczalność naczyń włosowatych, powodując pogłębienie obrzęku limfatycznego, a proces ten wchodzi w błędne koło. Racjonalna jest hipoteza, że cellulitis ramienia wtórne do obrzęku limfatycznego ramienia ma taką samą patofizjologię jak DBC.

Faktory ryzyka

W odniesieniu do czynników ryzyka DBC, istnieją specyficzne cechy pacjenta lub/i guza, które zostały zidentyfikowane.

Otyłość i wielkość piersi są związane z DBC , prawdopodobnie z powodu podatności na zastój chłonki, chociaż mogą istnieć przeciwstawne raporty. Otyłość została zidentyfikowana jako niezależny czynnik ryzyka DBC i jest również przyczyną obrzęku ramienia.

Lokalizacja guza jest również istotna, ponieważ leczenie nowotworów w górnym zewnętrznym kwadrancie lub ogonie piersi jest bardziej prawdopodobne, aby spowodować blokadę limfatyczną, a następnie DBC .

Inne czynniki zakłócające drenaż limfatyczny, a mianowicie radioterapia i wycięcie pachy, mogą być również odpowiedzialne za DBC. Rescigno i wsp. opisują efekt łuszczenia wywołany radioterapią, proces, który może umożliwiać nadmierną kolonizację bakteryjną skóry. Radioterapia powoduje również metaplazję płaską nabłonka przewodów i epiteliozy, co może powodować niedrożność przewodów sutkowych i inicjować okołoprzewodową reakcję zapalną i/lub przerost bakterii.

W odniesieniu do chirurgii pachowej, usunięcie >5 pachowych węzłów chłonnych zostało zgłoszone jako wysoce związane z DBC, i było to istotne statystycznie . Chociaż nie zostało to statystycznie udowodnione we wszystkich badaniach, często zgłaszano, że dyssekcja węzłów pachowych poprzedza DBC. Zippel i wsp. wykazali, że u wszystkich 16 kobiet, u których doszło do rozwoju DBC, usunięto średnio 16 węzłów chłonnych pachowych, a wszystkie badania diagnostyczne (cytologiczne i bakteriologiczne) były ujemne. Miller i wsp. stwierdzili, że w przypadkach z DBC usunięto medianę 25 węzłów chłonnych (zakres 8-35). Wreszcie, Staren i wsp. podali, że u 10 ze 184 pacjentek poddanych operacji oszczędzającej pierś z powodu nowotworu złośliwego rozwinęła się DBC, a próbki pobrane podczas dysekcji pachowej zawierały średnią liczbę 13,3 węzłów.

Na koniec, tkanka łączna i związane z nią zaburzenia, takie jak choroba Huntera, Hurlera, zespół Marfana i osteogenesis imperfecta mogą predysponować do DBC. Wynika to z odkładania się kwasu hialuronowego w tkankach miękkich i skórze wtórnie do nadaktywności fibroblastów. Kwas hialuronowy ma dużą masę cząsteczkową, co powoduje zatrzymanie wody w organizmie, obrzęk ramienia i zaburzony drenaż limfatyczny, co w konsekwencji może prowadzić do DBC. Ten sam mechanizm wyjaśnia, dlaczego pacjenci z obrzękiem śluzowatym są w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju cellulitis. Wreszcie, niedoczynność tarczycy w momencie diagnozy jest również związana z DBC, chociaż może nie być niezależnym czynnikiem. Można to przypisać naciekaniu skóry glikozaminoglikanami i związanej z tym retencji wody z następowym obrzękiem ramienia, upośledzonym drenażem limfatycznym i DBC.

Diagnostyka

Diagnostyka różnicowa i leczenie DBC może stanowić wyzwanie. DBC naśladuje i musi być odróżniona od złośliwych zmian, takich jak nawracający rak zapalny lub naczyniakomięsak, z których ten ostatni został powiązany z upośledzonym drenażem limfatycznym i przewlekłym zapaleniem piersi. Co ciekawe, Fodor i wsp. opisali 5 przypadków angiosarcoma, które były poprzedzone „charakterystyczną postacią okołooperacyjnego zapalenia tkanki łącznej piersi”. Inne jednostki kliniczne, które powinny być uwzględnione w diagnostyce różnicowej, to zapalenie wywołane promieniowaniem i podostre popromienne zapalenie skóry, cytosteatonekroza, zespół zastoju żylnego, ziarniniakowe zapalenie sutka, sarkoidoza, reakcja na ciało obce w materiale chirurgicznym i rzekome stwardniające zapalenie tkanki łącznej.

Rozpoznanie opiera się na wynikach klinicznych rumienia, tkliwości i obrzęku w dotkniętej piersi co najmniej 3 miesiące po operacji oszczędzającej pierś i więcej niż 3 tygodnie po zakończeniu radioterapii. Badania laboratoryjne i radiologiczne nie są rutynowo konieczne do postawienia diagnozy i są zazwyczaj negatywne. W szczególności, posiewy płynów pobranych z piersi i krwi pacjentek z DBC są ujemne. Często rozpoznanie jest czysto kliniczne, nie pobiera się posiewów, a pacjentki są leczone ambulatoryjnie. W utrzymujących się przypadkach można zastosować badanie ultrasonograficzne w celu wykluczenia zbierania się płynu, posiewy krwi w celu rozpoznania zakażenia oraz biopsję w celu wykluczenia odległej możliwości nowotworu złośliwego .

Infekcyjne zapalenie tkanki łącznej jest zwykle spodziewane w ciągu pierwszych 3 miesięcy pooperacyjnych i wiąże się z objawami ogólnoustrojowymi, gorączką i leukocytozą . DBC nie ma wyraźnych lub erysipeloidalnych brzegów rumienia, rzadziej występują w nim objawy ogólnoustrojowe, a jego rozwój jest bardziej podstępny i ma łagodny przebieg.

Leczenie

Nie ma jednoznacznych dowodów na to, w jaki sposób najlepiej postępować z DBC. Ponieważ nie ma jednoznacznych dowodów na to, czy infekcje bakteryjne odgrywają rolę w rozwoju DBC, leczenie antybiotykami jest kontrowersyjne. Wielu autorów sugeruje stosowanie leków przeciwzapalnych lub wyłączną obserwację (tab. 1). W badaniu Zippel i wsp. u pacjentów, u których w badaniu ultrasonograficznym stwierdzono zbieranie się płynu, wykonano aspirację płynu, jednak posiewy były ujemne. U 16 pacjentów rozpoznano DBC, a tylko 3 otrzymało antybiotykoterapię bez widocznego natychmiastowego efektu. Pozostałych 13 poddano jedynie obserwacji, a objawy ustąpiły bez stosowania antybiotyków, co sugeruje, że jest to aseptyczny proces zapalny.

Z drugiej strony Indelicato i wsp. sugerowali, że DBC powinno być początkowo leczone antybiotykami przez 10-14 dni. Odradza się wykonywanie inwazyjnych badań przed empirycznym kursem antybiotyków, ponieważ wprowadzają one dalsze urazy i ryzyko infekcji do już wrażliwej tkanki piersi i bardziej obciążają pacjentkę. Według tego badania 92% pacjentów otrzymało antybiotyki empiryczne w celu zwalczania paciorkowców β-hemolizujących i Staphylococcus aureus, a większość z nich nie wymagała dalszego postępowania. Podkreślili oni również znaczenie edukacji pacjentów w zakresie oznak i objawów DBC w celu poszukiwania wczesnej kontroli chirurgicznej.

W raporcie Starena i wsp. antybiotyki doustne podawano u 5 pacjentów, a u 4 z nich objawy ustąpiły w ciągu 1-2 tygodni leczenia. U 1 pacjenta, u którego cellulitis nie ustąpił po zastosowaniu antybiotyków, wykonano biopsję rdzenia, która wykazała przewlekłe zmiany zapalne. U 2 pacjentów podano leki przeciwzapalne, a objawy ustąpiły w ciągu 2 tygodni do 7 miesięcy; u 3 pacjentów zdecydowano się na samą obserwację.

Chociaż nowotwory złośliwe występują rzadko, jeśli dolegliwości utrzymują się dłużej niż 4 miesiące, należy wykonać biopsję rdzeniową w celu wykluczenia raka nawrotowego lub pierwotnego. Staren i wsp. opisali 5 przypadków przetrwałego przez 4 miesiące cellulitis, które poddano biopsji rdzeniowej; w 1 z nich wykazano obecność nowotworu złośliwego. Indelicato i wsp. również opisali 1 przypadek nawrotu nowotworu złośliwego w swojej serii chorych z DBC; nie podali jednak dalszych informacji na ten temat.

Wiedząc, że obrzęk limfatyczny ramienia zwiększa ryzyko DBC, Miller i wsp. zaproponowali edukację pacjentów w zakresie postępowania w przypadku obrzęku limfatycznego piersi i ramienia, co może prowadzić do przejścia od leczenia wtórnego do prewencji pierwotnej. W poradniach leczenia obrzęku piersi lub obrzęku limfatycznego pacjentkom pokazuje się, jak wykonywać masaż limfatyczny, kompresjoterapię, pielęgnację skóry i ćwiczenia w celu przywrócenia równowagi między obciążeniem białkami limfatycznymi a transportem limfy. W tym badaniu u 8 z 181 pacjentek, które przeszły operację oszczędzającą pierś i usunięcie węzłów pachowych, stwierdzono DBC. 6 z 8 przypadków odpowiedziało na antybiotyki w warunkach ambulatoryjnych z ustąpieniem objawów; 4 z nich odpowiedziały na pojedynczą dawkę antybiotyków doustnych, a pozostałe 2 wymagały dodatkowo 1 lub 2 dawek. 2 z 8 przypadków z ciężkimi objawami (gorączka, zwiększona liczba białych krwinek, ale ujemne posiewy krwi) wymagały przyjęcia do szpitala i podania antybiotyków dożylnie.

W badaniu Rescigno i wsp. 5 z 11 pacjentów było leczonych antybiotykami, a objawy ustąpiły w ciągu 1-8 tygodni. U 2 z 11 pacjentów wystąpił przewlekły nawracający cellulitis (odstęp od radioterapii do wystąpienia cellulitis 30-52 miesięcy) i w większości przypadków byli oni leczeni antybiotykami doustnymi. U 4 z 11 pacjentów rozwinęło się przewlekłe przetrwałe zapalenie tkanki łącznej (odstęp od radioterapii do wystąpienia zapalenia tkanki łącznej 3-4 miesiące). U 1 chorej po roku odstawiono antybiotyki i stosowano miejscowo krem steroidowy z poprawą objawów.

Wnioski

DBC jest stanem klinicznym z rozlanym rumieniem piersi, obrzękiem, tkliwością i niewielkim ociepleniem, występującym co najmniej 3 miesiące po operacji oszczędzającej pierś i ponad 3 tygodnie po zakończeniu radioterapii z powodu zmienionego krążenia limfatycznego. Nie ma większych objawów ogólnoustrojowych, a jeśli występują, to są łagodne, z leukocytozą małego stopnia i gorączką; posiewy krwi są ujemne. Taki obraz kliniczny sugeruje odmienną patogenezę od typowego zakażenia pooperacyjnego, które zwykle ujawnia się wcześniej w przebiegu pooperacyjnym. Badania laboratoryjne i obrazowe nie są konieczne do ustalenia rozpoznania. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić nawrotowego/zapalnego raka piersi i mięsaka naczyniowego, a jeśli objawy utrzymują się po 4 miesiącach leczenia, sugeruje się wykonanie biopsji. Edukacja pacjentki w zakresie prezentowanych objawów oraz postępowania w przypadku wystąpienia obrzęku limfatycznego piersi, a nawet zapobiegania mu, może zoptymalizować wyniki kliniczne DBC. Kwestią sporną jest, czy antybiotyki przynoszą jakiekolwiek korzyści, mimo że są często podawane. Niekiedy podaje się również leki przeciwzapalne.

Wkład autorów

EG, ML, KM: istotny wkład w koncepcję i projekt; EG, ML, CA, KM: przygotowanie manuskryptu i krytyczna weryfikacja pod kątem istotnej zawartości intelektualnej; EG, ML, CA, KM: ostateczne zatwierdzenie wersji do publikacji.

Oświadczenie o jawności

Na potrzeby tego badania nie uzyskano żadnych funduszy. Dane i materiały zostały zaczerpnięte z opublikowanych prac dostępnych w PubMed. The authors declare no competing interests.