Inlyta

Ostrzeżenia

Zawarte jako część punktu PRECAUTIONS.

PRECAUTIONS

Hypertension And Hypertensive Crisis

W kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, nadciśnienie tętnicze odnotowano u 145/359 pacjentów (40%) otrzymujących produkt INLYTA i 103/355 pacjentów (29%) otrzymujących sorafenib. Nadciśnienie tętnicze stopnia 3/4 obserwowano u 56/359 pacjentów (16%) otrzymujących produkt INLYTA i 39/355 pacjentów (11%) otrzymujących sorafenib. Kryzys nadciśnieniowy wystąpił u 2/359 pacjentów (<1%) otrzymujących produkt INLYTA i u żadnego z pacjentów otrzymujących sorafenib. Mediana czasu wystąpienia nadciśnienia (skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg) wystąpiła w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia leczenia produktem INLYTA, a wzrost ciśnienia krwi obserwowano już po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia produktem INLYTA. Nadciśnienie tętnicze było kontrolowane za pomocą standardowego leczenia przeciwnadciśnieniowego. Przerwanie leczenia produktem INLYTA z powodu nadciśnienia wystąpiło u 1/359 pacjentów (<1%) otrzymujących produkt INLYTA i u żadnego z pacjentów otrzymujących sorafenib .

Ciśnienie krwi powinno być dobrze kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia produktem INLYTA. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem nadciśnienia i leczeni w razie potrzeby standardową terapią przeciwnadciśnieniową. W przypadku utrzymującego się nadciśnienia tętniczego pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, należy zmniejszyć dawkę preparatu INLYTA. Należy przerwać stosowanie produktu INLYTA, jeśli nadciśnienie jest ciężkie i utrzymuje się pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego i zmniejszenia dawki produktu INLYTA, a przerwanie leczenia należy rozważyć, jeśli istnieją dowody na wystąpienie przełomu nadciśnieniowego. W przypadku przerwania stosowania produktu INLYTA, pacjenci otrzymujący leki przeciwnadciśnieniowe powinni być monitorowani pod kątem niedociśnienia tętniczego .

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych zgłaszano tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zgony. W kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stopnia 3/4 zgłaszano u 4/359 pacjentów (1%) otrzymujących produkt INLYTA i 4/355 pacjentów (1%) otrzymujących sorafenib. Śmiertelny wypadek naczyniowo-mózgowy odnotowano u 1/359 pacjentów (<1%) otrzymujących produkt INLYTA i u żadnego z pacjentów otrzymujących sorafenib .

W badaniach klinicznych z produktem INLYTA, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym przemijający atak niedokrwienny, wypadek naczyniowo-mózgowy, zawał mięśnia sercowego i zamknięcie tętnicy siatkówki) zgłaszano u 17/715 pacjentów (2%), z dwoma zgonami wtórnymi do wypadku naczyniowo-mózgowego.

Stosować produkt INLYTA z zachowaniem ostrożności u pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia tych zdarzeń lub u których występowały one w przeszłości. Produkt INLYTA nie był badany u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiło tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe.

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych zgłaszano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zgony. W kontrolowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem produktu INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano u 11/359 pacjentów (3%) otrzymujących produkt INLYTA i u 2/355 pacjentów (1%) otrzymujących sorafenib. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stopnia 3/4 zgłaszano u 9/359 pacjentów (3%) otrzymujących produkt INLYTA (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, niedrożność żył siatkówki i zakrzepica żył siatkówki) oraz u 2/355 pacjentów (1%) otrzymujących sorafenib. Śmiertelną zatorowość płucną odnotowano u 1/359 pacjentów (<1%) otrzymujących produkt INLYTA i u żadnego z pacjentów otrzymujących sorafenib. W badaniach klinicznych z produktem INLYTA żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano u 22/715 pacjentów (3%), z dwoma zgonami wtórnymi do zatorowości płucnej.

Stosować produkt INLYTA z zachowaniem ostrożności u pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia tych zdarzeń lub u których występowały one w przeszłości. Produkt INLYTA nie był badany u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił żylny incydent zakrzepowo-zatorowy.

Krwotok

W kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, zdarzenia krwotoczne odnotowano u 58/359 pacjentów (16%) otrzymujących produkt INLYTA i 64/355 pacjentów (18%) otrzymujących sorafenib. Zdarzenia krwotoczne stopnia 3/4 były zgłaszane u 5/359 (1%) pacjentów otrzymujących produkt INLYTA (w tym krwotok mózgowy, krwiomocz, krwioplucie, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i melena) oraz u 11/355 (3%) pacjentów otrzymujących sorafenib. Śmiertelny krwotok odnotowano u 1/359 pacjentów (<1%) otrzymujących produkt INLYTA (krwotok z żołądka) i u 3/355 pacjentów (1%) otrzymujących sorafenib.

INLYTA nie była badana u pacjentów, u których stwierdzono nieleczone przerzuty do mózgu lub niedawne aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego i nie powinna być stosowana u tych pacjentów. Jeśli jakiekolwiek krwawienie wymaga interwencji medycznej, należy tymczasowo przerwać podawanie dawki produktu INLYTA.

Niewydolność serca

W kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, niewydolność serca odnotowano u 6/359 pacjentów (2%) otrzymujących produkt INLYTA i u 3/355 pacjentów (1%) otrzymujących sorafenib. Niewydolność serca stopnia 3/4 obserwowano u 2/359 pacjentów (1%) otrzymujących produkt INLYTA i 1/355 pacjentów (<1%) otrzymujących sorafenib. U 2/359 pacjentów (1%) otrzymujących produkt INLYTA i 1/355 pacjentów (<1%) otrzymujących sorafenib wystąpiła śmiertelna niewydolność serca. Należy monitorować oznaki lub objawy niewydolności serca w trakcie leczenia produktem INLYTA. Postępowanie w przypadku niewydolności serca może wymagać trwałego przerwania stosowania produktu INLYTA.

Gastrointestinal Perforation And Fistula Formation

W kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, perforację przewodu pokarmowego odnotowano u 1/359 pacjentów (<1%) otrzymujących produkt INLYTA i u żadnego z pacjentów otrzymujących sorafenib. W badaniach klinicznych z produktem INLYTA perforację przewodu pokarmowego zgłaszano u 5/715 pacjentów (1%), w tym jeden zgon. Oprócz przypadków perforacji przewodu pokarmowego, przetoki zgłaszano u 4/715 pacjentów (1%).

Monitorować pod kątem objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki okresowo w trakcie leczenia produktem INLYTA.

Zaburzenia czynności tarczycy

W kontrolowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem produktu INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 69/359 pacjentów (19%) otrzymujących produkt INLYTA i u 29/355 pacjentów (8%) otrzymujących sorafenib. Nadczynność tarczycy zgłaszano u 4/359 pacjentów (1%) otrzymujących produkt INLYTA i 4/355 pacjentów (1%) otrzymujących sorafenib. U pacjentów, u których stężenie hormonu stymulującego tarczycę (TSH) przed leczeniem wynosiło <5 μU/ml, zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml wystąpiło u 79/245 pacjentów (32%) otrzymujących produkt INLYTA i u 25/232 pacjentów (11%) otrzymujących sorafenib.

Monitorować czynność tarczycy przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia produktem INLYTA. Niedoczynność i nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną w celu utrzymania stanu eutyreozy.

Ryzyko upośledzonego gojenia się ran

Upośledzone gojenie się ran może wystąpić u pacjentów otrzymujących leki hamujące szlak sygnałowy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Dlatego produkt INLYTA może potencjalnie wpływać niekorzystnie na gojenie się ran.

Zatrzymać produkt INLYTA przez co najmniej 2 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Nie podawać przez co najmniej 2 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego zagojenia się rany. Bezpieczeństwo wznowienia podawania produktu INLYTA po ustąpieniu powikłań związanych z gojeniem się ran nie zostało ustalone.

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii

W kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) odnotowano u 1/359 pacjentów (<1%) otrzymujących produkt INLYTA i u żadnego z pacjentów otrzymujących sorafenib . Istniały dwa dodatkowe zgłoszenia RPLS w innych badaniach klinicznych z produktem INLYTA.

RPLS jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, napadami drgawek, sennością, dezorientacją, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i zaburzeniami neurologicznymi. Może być obecne łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. W celu potwierdzenia rozpoznania RPLS konieczne jest wykonanie badania rezonansu magnetycznego. Należy zaprzestać stosowania produktu INLYTA u pacjentów, u których wystąpi RPLS. Nie jest znane bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia leczenia produktem INLYTA u pacjentów, u których wcześniej występował RPLS.

Białkomocz

W kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, białkomocz zgłaszano u 39/359 pacjentów (11%) otrzymujących produkt INLYTA i 26/355 pacjentów (7%) otrzymujących sorafenib. Białkomocz stopnia 3. zgłaszano u 11/359 pacjentów (3%) otrzymujących produkt INLYTA i u 6/355 pacjentów (2%) otrzymujących sorafenib .

Zalecane jest monitorowanie białkomoczu przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia produktem INLYTA. W przypadku pacjentów, u których wystąpi umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub tymczasowo przerwać leczenie produktem INLYTA.

Hepatotoksyczność

INLYTA JAKO JEDYNY ŚRODEK

W kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) we wszystkich stopniach wystąpiło u 22% pacjentów w obu ramionach, przy czym zdarzenia stopnia 3/4 wystąpiły u <1% pacjentów w ramieniu z produktem INLYTA. W przypadku stosowania produktu INLYTA jako pojedynczego środka, należy monitorować ALT, aminotransferazę asparaginianową (AST) i bilirubinę przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia produktem INLYTA.

INLYTA W POŁĄCZENIU Z Avelumabem LUB Z Pembrolizumabem

INLYTA w połączeniu z awelumabem lub z pembrolizumabem może powodować hepatotoksyczność z większą niż oczekiwana częstością występowania podwyższenia aktywności ALT i AST stopnia 3 i 4. Należy rozważyć częstsze monitorowanie enzymów wątrobowych w porównaniu z sytuacją, gdy leki są stosowane w monoterapii.

W przypadku połączenia produktu INLYTA i awelumabu, zwiększenie aktywności AlAT w stopniu 3 i 4 oraz zwiększenie aktywności AST odnotowano odpowiednio u 9% i 7% pacjentów. U pacjentów z ALT ≥3 razy ULN (stopień 2-4, n=82), ALT ustąpiła do stopnia 0-1 u 92%. Wśród 73 pacjentów, u których ponownie zastosowano monoterapię awelumabem (59%) lub aksytynibem (85%) albo oba te leki (55%), u 66% nie wystąpił nawrót ALT ≥3 razy ULN.

W przypadku połączenia produktu INLYTA i pembrolizumabu obserwowano zwiększenie aktywności ALT w stopniu 3 i 4 (20%) oraz zwiększenie aktywności AST (13%). Mediana czasu do wystąpienia zwiększonego ALT wynosiła 2,3 miesiąca (zakres: 7 dni do 19,8 miesiąca). Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów z podwyższonym ALT otrzymywało systemowe kortykosteroidy. U pacjentów z ALT ≥3 razy ULN (stopień 2-4, n=116), ALT ustąpiła do stopnia 0-1 u 94%. Wśród 92 pacjentów, u których ponownie zastosowano pembrolizumab (3%) lub aksytynib (31%) podawany jako pojedynczy lek lub oba leki (50%), u 55% nie wystąpił nawrót ALT >3 razy ULN.

Wstrzymać stosowanie produktu INLYTA i awelumabu w przypadku umiarkowanej (stopień 2) hepatotoksyczności i trwale przerwać stosowanie połączenia w przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu (stopień 3 lub 4) hepatotoksyczności. W przypadku zwiększonego stężenia enzymów wątrobowych należy przerwać stosowanie produktu INLYTA i pembrolizumabu i rozważyć podanie kortykosteroidów w razie potrzeby.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Narażenie ogólnoustrojowe na aksytynib było większe u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania produktu INLYTA pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha). Produkt INLYTA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) .

Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)

INLYTA w skojarzeniu z awelumabem może powodować ciężkie i śmiertelne zdarzenia sercowo-naczyniowe. Należy rozważyć wyjściową i okresową ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory. Należy monitorować oznaki i objawy zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zoptymalizować leczenie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub dyslipidemia. Zaprzestać stosowania produktu INLYTA i awelumabu w przypadku wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3-4.

MACE wystąpiła u 7% pacjentów z zaawansowanym RCC leczonych produktem INLYTA w skojarzeniu z awelumabem w porównaniu z 3,4% leczonych sunitynibem w randomizowanym badaniu JAVELIN Renal 101. Zdarzenia te obejmowały zgon z powodu zdarzeń sercowych (1,4%), zawał mięśnia sercowego stopnia 3-4 (2,8%) oraz zastoinową niewydolność serca stopnia 3-4 (1,8%). Mediana czasu do wystąpienia MACE wynosiła 4,2 miesiąca (zakres: 2 dni do 24,5 miesiąca).

Toksyczność embrionalno-płodowa

W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach, produkt INLYTA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania go kobietom w ciąży. Nie ma dostępnych danych dotyczących ludzi, które informowałyby o ryzyku związanym z lekiem. W badaniach toksyczności rozwojowej u myszy aksytynib był teratogenny, embriotoksyczny i fetotoksyczny przy narażeniu matki, które było mniejsze niż narażenie u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem INLYTA i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki. Należy poinformować mężczyzn posiadających partnerki w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem INLYTA i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Gdy produkt INLYTA jest stosowany w skojarzeniu z awelumabem lub pembrolizumabem, należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi przepisywania awelumabu lub pembrolizumabu w celu uzyskania informacji na temat ciąży i antykoncepcji.

Informacje dla pacjenta

Poradź pacjentowi, aby przeczytał zatwierdzoną przez FDA etykietę dla pacjenta (PATIENT INFORMATION).

Nadciśnienie tętnicze

Poradź pacjentom, że podczas leczenia produktem INLYTA może wystąpić nadciśnienie tętnicze oraz że podczas leczenia należy regularnie monitorować ciśnienie krwi .

Tętnicze/żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Poradź pacjentom, że podczas leczenia produktem INLYTA obserwowano tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe oraz aby poinformowali lekarza, jeśli wystąpią objawy sugerujące zdarzenia zakrzepowo-zatorowe .

Krwotok

Porada dla pacjentów, że lek INLYTA może zwiększać ryzyko krwawienia oraz aby niezwłocznie informowali lekarza o wszelkich epizodach krwawienia .

Niewydolność serca

Porada dla pacjentów, że podczas leczenia produktem INLYTA może rozwinąć się niewydolność serca oraz że należy regularnie monitorować oznaki lub objawy niewydolności serca podczas leczenia .

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem INLYTA mogą wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, nudności, wymioty i zaparcia oraz że należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia uporczywego lub silnego bólu brzucha, ponieważ u pacjentów przyjmujących produkt INLYTA zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i przetoki.

Nieprawidłowa czynność tarczycy

Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem INLYTA może wystąpić nieprawidłowa czynność tarczycy oraz poinformować lekarza w przypadku wystąpienia objawów nieprawidłowej czynności tarczycy .

Ryzyko upośledzonego gojenia się ran

Należy poinformować pacjentów, że produkt INLYTA może upośledzać gojenie się ran.

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii

Porada dla pacjentów, aby poinformowali lekarza o pogorszeniu czynności neurologicznych zgodnych z RPLS (ból głowy, drgawki, senność, dezorientacja, ślepota i inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne).

Ważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe

Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt INLYTA w skojarzeniu z awelumabem, aby natychmiast skontaktowali się z dostawcą usług medycznych w przypadku wystąpienia oznak lub objawów zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym między innymi nowego lub nasilającego się dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności lub obrzęków obwodowych .

Toksyczność embrionalno-płodowa

Należy poinformować kobiety, aby poinformowały swojego dostawcę usług medycznych, jeśli są w ciąży lub zajdą w ciążę. Poinformować pacjentki o ryzyku dla płodu i możliwości utraty ciąży.

Poradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem INLYTA i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Poradź pacjentom płci męskiej z partnerkami płci żeńskiej o potencjale rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki .

Gdy preparat INLYTA jest stosowany w połączeniu z awelumabem lub pembrolizumabem, należy zapoznać się z pełną informacją o przepisywaniu awelumabu lub pembrolizumabu w celu uzyskania informacji o ciąży i antykoncepcji.

Laktacja

Należy zalecić pacjentkom, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu INLYTA i przez 2 tygodnie po otrzymaniu ostatniej dawki .

Gdy produkt INLYTA jest stosowany w skojarzeniu z awelumabem lub pembrolizumabem, należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi stosowania awelumabu lub pembrolizumabu w celu uzyskania informacji na temat laktacji.

Płodność

Należy poinformować mężczyzn i kobiety w wieku rozrodczym, że produkt INLYTA może upośledzać płodność.

Leki stosowane jednocześnie

Należy poinformować pacjentów, aby poinformowali lekarza o wszystkich jednocześnie stosowanych lekach, witaminach oraz suplementach diety i ziołowych.

Oznaczenie tego produktu mogło zostać zaktualizowane. W celu uzyskania najnowszych informacji dotyczących przepisywania leków należy odwiedzić stronę www.pfizer.com.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Badania rakotwórczości nie zostały przeprowadzone z aksytynibem.

Aksytynib nie był mutagenny w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Ames) in vitro i nie był klastogenny w teście aberracji chromosomowej ludzkiego limfocytu in vitro. Aksytynib był genotoksyczny w teście mikrojądrowym szpiku kostnego myszy in vivo.

INLYTA może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi. W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki powtarzanej obserwowano zmiany w męskim układzie rozrodczym w jądrach/najądrzach (zmniejszenie masy narządu, zanik lub zwyrodnienie, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermia lub nieprawidłowe formy plemników, zmniejszenie gęstości i liczby plemników) przy dawce ≥15 mg/kg/dawkę podawanej doustnie dwa razy na dobę u myszy (około 7-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) u pacjentów przy zalecanej dawce początkowej) i ≥1.5 mg/kg/dawkę podawaną doustnie dwa razy na dobę u psów (w przybliżeniu 0,1 razy więcej niż AUC u pacjentów w zalecanej dawce początkowej). Zmiany w żeńskim układzie rozrodczym u myszy i psów obejmowały oznaki opóźnienia dojrzałości płciowej, zmniejszenie lub brak ciał jamistych, zmniejszenie masy macicy i zanik macicy w dawce ≥5 mg/kg/dawkę (w przybliżeniu 1,5 lub 0,3 razy większe AUC u pacjentów w zalecanej dawce początkowej w porównaniu z myszami i psami, odpowiednio).

W badaniu płodności u myszy, aksytynib nie wpływał na kojarzenie lub wskaźnik płodności, gdy był podawany doustnie dwa razy na dobę samcom w każdej badanej dawce do 50 mg/kg/dawkę po co najmniej 70 dniach podawania (około 57 razy więcej niż AUC u pacjentów w zalecanej dawce początkowej). U samic myszy obserwowano zmniejszenie płodności i żywotności zarodków we wszystkich badanych dawkach (≥15 mg/kg/dawkę podawanych doustnie dwa razy na dobę) po co najmniej 15 dniach leczenia aksytynibem (w przybliżeniu 10-krotność AUC u pacjentów w zalecanej dawce początkowej).

Use In Specific Populations

Pregnancy

Risk Summary

Based on findings in animal studies and its mechanism of action, INLYTA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Nie ma dostępnych danych dotyczących ludzi, które informowałyby o ryzyku związanym z lekiem. W badaniach toksyczności rozwojowej aksytynib był teratogenny, embriotoksyczny i fetotoksyczny u myszy przy narażeniu mniejszym niż narażenie u ludzi przy zalecanej dawce początkowej (patrz Dane). Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanych populacji nie jest znane. Jednak ryzyko tła w populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych (USA) poważnych wad wrodzonych wynosi 2%-4%, a ryzyko poronienia wynosi 15%-20% ciąż rozpoznanych klinicznie.

Gdy produkt INLYTA jest stosowany w skojarzeniu z awelumabem lub pembrolizumabem, należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą stosowania awelumabu lub pembrolizumabu w celu uzyskania informacji na temat ciąży.

Dane

Dane dotyczące zwierząt

Aksytynib podawany doustnie dwa razy na dobę samicom myszy przed kryciem i przez pierwszy tydzień ciąży powodował zwiększenie liczby przypadków utraty implantacji po zapłodnieniu we wszystkich badanych dawkach (≥15 mg/kg/dawkę, około 10-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) u pacjentów w zalecanej dawce początkowej). W badaniu toksyczności rozwojowej zarodka-płodu, ciężarne myszy otrzymywały doustnie dawki 0,15, 0,5 i 1,5 mg/kg/dawkę aksytynibu dwa razy na dobę w okresie organogenezy. Toksyczność zarodkowo-płodowa obserwowana przy braku toksyczności u matki obejmowała wady rozwojowe (rozszczep podniebienia) przy dawce 1,5 mg/kg/dawkę (około 0,5 razy więcej niż AUC u pacjentów w zalecanej dawce początkowej) oraz zmiany w kostnieniu szkieletu przy dawce ≥0.5 mg/kg/dawkę (około 0,15 razy więcej niż AUC u pacjentów w zalecanej dawce początkowej).

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Brak danych dotyczących obecności aksytynibu w mleku ludzkim, jego wpływu na dziecko karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią w związku ze stosowaniem produktu INLYTA, należy doradzić kobietom karmiącym, aby nie karmiły piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Gdy produkt INLYTA jest stosowany w skojarzeniu z awelumabem lub pembrolizumabem, należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą stosowania awelumabu lub pembrolizumabu w celu uzyskania informacji na temat laktacji.

Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

W oparciu o wyniki badań na zwierzętach, produkt INLYTA może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Jeśli produkt INLYTA jest stosowany w skojarzeniu z awelumabem lub pembrolizumabem, należy zapoznać się z pełną informacją o przepisywaniu awelumabu lub pembrolizumabu w celu uzyskania informacji dotyczących antykoncepcji.

Badanie ciąży

Przed rozpoczęciem leczenia produktem INLYTA należy sprawdzić stan ciąży u kobiet w wieku rozrodczym.

Kontracepcja

Kobiety

Poradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem INLYTA i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Mężczyźni

Bazując na wynikach badań na zwierzętach, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Płodność

Kobiety i mężczyźni

Bazując na wynikach badań na zwierzętach, produkt INLYTA może upośledzać płodność u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym.

Stosowanie u dzieci

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu INLYTA u pacjentów pediatrycznych.

Dane dotyczące toksyczności u młodych zwierząt

Toksyczność w obrębie kości i zębów obserwowano u niedojrzałych myszy i psów, którym podawano aksytynib doustnie dwa razy na dobę przez 1 miesiąc lub dłużej. Działanie na kości polegało na pogrubieniu płytek wzrostu u myszy i psów przy dawce ≥15 mg/kg/dawkę (odpowiednio około 6 i 15 razy większa ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) u pacjentów przy zalecanej dawce początkowej). U myszy, którym podawano aksytynib doustnie dwa razy na dobę w dawce ≥5 mg/kg/dawkę (w przybliżeniu 1,5-krotność AUC u pacjentów w zalecanej dawce początkowej), obserwowano nieprawidłowości w zakresie rosnących zębów siecznych (w tym próchnicę, wady zgryzu oraz złamane i (lub) brakujące zęby). Inne działania toksyczne mogące dotyczyć pacjentów pediatrycznych nie zostały ocenione u młodych zwierząt.

Stosowanie w wieku podeszłym

W kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem INLYTA w leczeniu pacjentów z RCC, 123/359 pacjentów (34%) leczonych produktem INLYTA było w wieku ≥65 lat. Chociaż nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku, nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu INLYTA pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat i młodszymi.

Wśród 434 pacjentów poddanych randomizacji do produktu INLYTA w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanego w skojarzeniu z awelumabem w dawce 10 mg/kg w badaniu JAVELIN Renal 101, 38% było w wieku 65 lat lub starszych, a 8% w wieku 75 lat lub starszych. Nie odnotowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami młodszymi.

Wśród 432 pacjentów poddanych randomizacji do produktu INLYTA 5 mg dwa razy na dobę podawanego w skojarzeniu z pembrolizumabem 200 mg w badaniu KEYNOTE-426, 40% było w wieku 65 lat lub starszych. Nie odnotowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami młodszymi.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku .

Niedobory wątroby

W dedykowanym badaniu nad zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki produktu INLYTA była podobna u osób z wyjściowo łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) i większa u osób z wyjściowo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh).

Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej podczas podawania produktu INLYTA pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki początkowej podczas podawania produktu INLYTA pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) .

INLYTA nie była badana u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Nieprawidłowa czynność nerek

Nie przeprowadzono dedykowanego badania dotyczącego zaburzeń czynności nerek dla aksytynibu. Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych nie zaobserwowano istotnej różnicy w klirensie aksytynibu u pacjentów z istniejącymi wcześniej łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (15 mL/min ≤klirens kreatyniny <89 mL/min). Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z istniejącymi wcześniej łagodnymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CLcr <15 mL/min).

.