A terapia genética pode proteger contra a morte celular relacionada à ALS e à AME

Pesquisadores do Karolinska Institutet na Suécia e da Universidade de Milão na Itália identificaram um gene em neurônios humanos que protege contra a degeneração de neurônios motores nas doenças mortais ALS e AME. A terapia genética em modelos animais destas doenças mostrou proteger contra a morte celular e aumentar a esperança de vida. O estudo está publicado na eminente revista Acta Neuropathologica.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) e atrofia muscular espinhal (SMA) são doenças mortais caracterizadas por uma perda gradual dos neurônios motores. Como estes neurónios controlam todos os músculos voluntários do corpo, esta perda leva à atrofia muscular, fraqueza e paralisia. Entretanto, alguns neurônios motores são mais sensíveis que outros, de modo que aqueles na medula espinhal, por exemplo, são extremamente sensíveis à degeneração, enquanto os neurônios motores oculares no tronco cerebral, que usamos para mover nossos olhos, são altamente resistentes.

Pesquisadores do Karolinska Institutet e da Universidade de Milão identificaram agora um gene, Synaptotagmin 13 (SYT13), que é relativamente abundante em neurônios oculomotores resistentes em camundongos, ratos e humanos em comparação com os neurônios motores sensíveis da medula espinhal. Os códigos SYT13 para (dá origem a) uma proteína que pertence a um grupo de proteínas de membrana.

Em experimentos com neurônios motores humanos formados a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (células iPS) retiradas de pacientes com ALS e SMA, os pesquisadores foram capazes de mostrar que a introdução do SYT13 protege as células da degeneração, reduzindo o estresse reticulum endoplasmático (ER) e bloqueando a morte celular programada. O gene teve um efeito protetor independentemente das causas genéticas das doenças.

“Isto é extremamente útil de uma perspectiva terapêutica, uma vez que os mecanismos por trás da perda neuronal são largamente desconhecidos em 90% de todos os pacientes com ELA e podem diferir de um indivíduo para outro”, diz Eva Hedlund, pesquisadora do Departamento de Neurociências do Karolinska Institutet, e uma das autoras seniores do estudo.

Na realização de experimentos de terapia genética em modelos animais de ALS e SMA, a equipe foi capaz de mostrar que a introdução do SYT13 salva os neurônios motores sensíveis da degeneração em ambas as doenças. Os ratos tratados também viveram até 50% mais tempo no caso da AME e 14% mais tempo no caso da ALS.

“Nossos resultados sugerem que o SYT13 é um candidato muito promissor à terapia genética para pacientes com doença do neurônio motor”, diz Monica Nizzardo, pesquisadora do Centro Dino Ferrari, Universidade de Milão, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, e primeira autora do estudo.

Não existem actualmente tratamentos eficazes para a ELA e as suas causas são conhecidas apenas em 10% dos pacientes que apresentam doenças hereditárias familiares. A AME, por outro lado, é causada por mutações em um gene chamado neurônio motor de sobrevivência 1 (SMN1). Duas novas terapias de AME dirigidas ao SMN1 foram recentemente aprovadas com resultados muito promissores, mas os benefícios variam dependendo do tempo de tratamento e do grau de gravidade da doença.

“São necessários novos tratamentos complementares para a AME e uma forma de terapia que ajude todos os pacientes com ELA, independentemente da patogénese”, diz Stefania Corti, investigadora do Centro Dino Ferrari, Universidade de Milão, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, e a outra autora sénior do estudo.

“Vamos continuar à procura de factores adicionais que são exclusivos dos neurónios motores resistentes, e assim identificar mais potenciais alvos terapêuticos”, diz Eva Hedlund.

A investigação foi financiada pelo Programa Conjunto da UE Doença Neurodegenerativa (JPND), a Fundação Thierry Latran, o Conselho Sueco de Investigação, a Fundação Söderberg, a Fundação Åhlén, a dotação Birgit Backmark para a investigação da ALS no Karolinska Institutet em memória de Hans e Nils Backmark, Fundação Ulla-Carin Lindquist para a Investigação ALS, Fundo Björklund, Sociedade Sueca de Investigação Médica, Fundação Cariplo, Ministério da Saúde italiano, Telethon, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico e Karolinska Institutet.