Ampyra

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de ação

O mecanismo pelo qual a dalfampridina exerce seu efeito terapêutico não foi totalmente elucidado. A dalfampridina é um bloqueador de canal de potássio de amplo espectro. Em estudos com animais, a dalfampridina tem mostrado aumentar a condução dos potenciais de ação em axônios desmielinizados através da inibição dos canais de potássio.

Farmacodinâmica

AMPYRA não prolonga o intervalo QTc e não tem um efeito clinicamente importante na duração do QRS.

Farmacocinética

Absorção e Distribuição

Dalfampridina administrada oralmente é rápida e completamente absorvida do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos AMPYRA de libertação prolongada não foi avaliada, mas a biodisponibilidade relativa é de 96% quando comparada com uma solução oral aquosa. O comprimido de liberação prolongada retarda a absorção da dalfampridina em relação à formulação da solução, dando um aumento mais lento para um menor pico de concentração (Cmax), sem efeito sobre a extensão da absorção (AUC). Um único comprimido AMPYRA de 10 mg administrado a voluntários saudáveis em jejum deu concentrações máximas que variaram de 17,3 ng/mL a 21,6 ng/mL ocorrendo 3 a 4 horas após a administração (Tmax). Em comparação, a Cmax com a mesma dose de 10 mg de dalfampridina em solução oral foi de 42,7 ng/mL e ocorreu aproximadamente 1,3 horas após a dosagem. A exposição aumentou proporcionalmente com a dose.

Aalfampridina não está ligada às proteínas plasmáticas (97-99%). O volume aparente da distribuição é de 2,6 L/kg.

Não há diferença aparente nos valores dos parâmetros farmacocinéticos após a administração de comprimidos de AMPYRA a voluntários saudáveis ou pacientes com EM.

Quando a dalfampridina é tomada com alimentos, há um ligeiro aumento na Cmax (12-17%) e uma ligeira diminuição na AUC (4-7%). Estas alterações na exposição não são clinicamente significativas, e portanto a droga pode ser tomada com ou sem alimentos.

Metabolismo e Eliminação

Dalfampridina e eliminação de metabólitos está quase completa após 24 horas, com 95,9% da dose recuperada na urina e 0,5% recuperada nas fezes. A maior parte da radioatividade excretada na urina foi droga dos pais (90,3%). Dois metabólitos foram identificados: 3-hidroxi-4-aminopiridina (4,3%) e 3-hidroxi-4-aminopiridina sulfato (2,6%). Estes metabólitos demonstraram não ter atividade farmacológica nos canais de potássio.

A semi-vida aparente de eliminação da dalfampridina após a administração da formulação do comprimido de liberação prolongada de AMPYRA é de 5,2 a 6,5 horas. A meia-vida plasmática do conjugado de sulfato é de aproximadamente 7,6 horas e a meia-vida da 3-hidroxi-4-aminopiridina não pôde ser calculada porque as concentrações para a maioria dos sujeitos estavam próximas ou abaixo do limite de quantificação.

Estudos in vitro com microsomas hepáticos humanos indicam que a CYP2E1 foi a principal enzima responsável pela 3-hidroxilação da dalfampridina. A identidade das enzimas CYP suspeitas de desempenhar um papel menor na 3-hidroxilação da dalfampridina não pôde ser estabelecida inequivocamente.

Populações específicas

Pediatria

A segurança e eficácia da AMPYRA em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Geriatria

Uma análise farmacocinética populacional mostrou que a depuração de dalfampridina diminuiu modestamente com o aumento da idade, mas não o suficiente para necessitar uma modificação da dose.

Gênero

Uma análise farmacocinética populacional sugeriu que pacientes do sexo feminino teriam maior concentração plasmática máxima de dalfampridina do que pacientes do sexo masculino. A magnitude dessas diferenças é pequena e não requer nenhuma modificação na dose.

Imparidade renal

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A farmacocinética da dalfampridina foi estudada em 9 sujeitos masculinos e 11 femininos com diferentes graus de função renal. A eliminação da droga está significativamente correlacionada com o clearance de creatinina. O clearance corporal total de dalfampridina foi reduzido em cerca de 45% em pacientes com comprometimento renal leve (CrCl 51-80 mL/min), em cerca de 50% em pacientes com comprometimento renal moderado (CrCl = 30-50 mL/min), e em cerca de 75% em pacientes com comprometimento renal grave (CrCl <30 mL/min). A semi-vida terminal da dalfampridina é cerca de 3,3 vezes maior em pacientes com insuficiência renal grave, mas não é prolongada em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Imparidade hepática

A farmacocinética da dalfampridina em indivíduos com insuficiência hepática não foi estudada. Uma vez que a dalfampridina é excretada principalmente inalterada na urina, não se espera que a deficiência hepática afete significativamente a farmacocinética da dalfampridina ou a dosagem recomendada.

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Raça

Existiam muito poucos não caucasianos na população de pacientes para avaliar o efeito da raça.

Interacções de Drogas

Efeitos de Drogas Co-Administradas Sobre Dalfampridina

Interferão

A cinética da Dalfampridina não foi afectada pela co-administração de injecções subcutâneas de 8 milhões de unidades de interferão beta-1b.

Baclofeno

Baseado em uma análise populacional, a cinética da dalfampridina não foi afetada pelo baclofeno.

Cimetidina

Em um estudo clínico de dose única, 23 voluntários saudáveis tomaram o inibidor OCT2 cimetidina 400 mg a cada 6 horas simultaneamente com a dalfampridina 10 mg dose única. A relação teste-referência para AUC0-∞ foi de 125% (intervalo de confiança de 90%: 121% a 130%) devido a uma redução na depuração da dalfampridina .

Efeitos da Dalfampridina em Drogas Co-Administradas

Dados in vitro com micrótomo hepático humano mostraram que a dalfampridina não era um inibidor direto ou dependente do tempo de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ou CYP3A4/5. Aalfampridina não é susceptível de afectar a farmacocinética dos fármacos que são substratos destas enzimas.

Outros estudos in vitro com hepatócitos humanos cultivados com 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM, e 25 μM dalfampridina teve pouco ou nenhum efeito sobre as atividades enzimáticas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1,ou CYP3A4/5. Consequentemente, o potencial da dalfampridina para induzir hepatócitos humanos em concentrações terapêuticas é remoto.

In vitro, a dalfampridina não é um substrato ou um inibidor para o transportador de p-glicoproteínas. A farmacocinética da AMPYRA dificilmente será afetada por drogas que inibem o p-glycoproteintransporter, e a dalfampridina não é susceptível de afetar a farmacocinética das drogas que são substratos do transportador de p-glycoprotein.

Estudos Clínicos

A eficácia da AMPYRA em melhorar a marcha em pacientes com esclerose múltipla foi avaliada em dois ensaios adequados e bem controlados envolvendo 540 pacientes. Os pacientes nestes dois ensaios clínicos tiveram uma duração média da doença de 13 anos e um escore médio de 6 da Escala de Estado de Deficiência Expandida de Kurtzke (EDSS).

Trial 1 foi um grupo aleatório, controlado por placebo, paralelo, estudo de 21 semanas (uma semana após a triagem, duas semanas, com placebo único cego, 14 semanas de tratamento duplo-cego e 4 semanas sem seguimento do tratamento) em 301 pacientes com esclerose múltipla em 33 centros nos EUA e Canadá: 229 pacientes designados para AMPYRA 10 mg duas vezes ao dia e 72 pacientes designados para placebo. Um total de 283 pacientes (212 AMPYRA e 71 placebo) completaram todas as visitas de estudo. Os critérios de inclusão dos pacientes incluíram a capacidade de andar 25 pés em 8-45 segundos. Os critérios de exclusão dos pacientes incluíram um histórico de convulsões ou evidência de atividade epiléptica em um EEG de triagem, e início de uma exacerbação da EM em 60 dias.

Trial 2 foi um grupo paralelo, controlado por placebo, aleatorizado, estudo de 14 semanas (uma semana de pós-triagem, duas semanas de atropelamento mono-cego, placebo run-in, nove semanas de tratamento duplo-cego, e duas semanas de seguimento sem tratamento) em 239 pacientes com esclerose múltipla em 39 centros nos EUA e Canadá: 120 pacientes atribuídos a 10 mg duas vezes por dia e 119 atribuídos a placebo. Um total de 227 pacientes (113 AMPYRA e 114 placebo) completaram todas as visitas de estudo. Os critérios de inclusão e exclusão de pacientes utilizados no ensaio 1 foram empregados no ensaio 2 e, além disso, também foram excluídos pacientes com insuficiência renal grave.

A medida primária de eficácia em ambos os ensaios foi a velocidade de marcha (em pés por segundo), medida pela caminhada de 25 pés (T25FW), utilizando uma análise de resposta. Um respondedor foi definido como um paciente que apresentou velocidade de marcha mais rápida em pelo menos três das quatro visitas possíveis durante o período duplo-cego do que o valor máximo alcançado nas cinco visitas não duplo-cego (quatro antes do período duplo-cego e uma depois).

Uma proporção significativamente maior de pacientes tomando AMPYRA 10 mg duas vezes ao dia foram respondedores, em comparação com pacientes tomando placebo, conforme medido pelo T25FW (Teste 1: 34,8% vs. 8,3%; Teste 2: 42,9% vs. 9,3%). A taxa de resposta aumentada no grupo AMPYRA foi observada em todos os quatro principais tipos de curso de doença de EM.

Durante o período de tratamento duplo-cego, uma proporção significativamente maior de pacientes tomando AMPYRA 10 mg duas vezes ao dia teve aumentos na velocidade de caminhada de pelo menos 10%, 20%, ou 30% da linha de base, em comparação com placebo (Figura 1 e Figura 2).

Figura 1: Mudança na velocidade média de marcha (%) a partir da linha de base durante a fase duplo-cego do Ensaio 1

Figura 2: Alteração da velocidade média de marcha (%) a partir da linha de base durante a fase duplo-cego do Ensaio 2 – Ilustração

No Ensaio 1 e no Ensaio 2, A melhoria consistente na velocidade de marcha foi associada a melhorias na auto-avaliação da incapacidade ambulatorial, a Escala de Caminhada de Esclerose Múltipla de 12 itens (MSWS-12), tanto para pacientes tratados com drogas quanto com placebo. Entretanto, não foi estabelecida uma diferença de fármaco-placebo para essa medida de resultado.

A maioria dos pacientes nesses ensaios (63%) estava usando drogas imunomoduladoras (interferons, acetato de glatiramer ou natalizumab), mas a magnitude da melhora na capacidade de caminhada foi independente do tratamento concomitante com essas drogas. Não foram detectadas diferenças na eficácia com base no grau de comprometimento, idade, sexo ou índice de massa corporal. Havia muito poucos não caucasianos na população de pacientes para avaliar o efeito da raça.