Anzemet Tablets
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Dolasetron mesilato e seu metabolito ativo,hidrodolasetron (MDL 74,156), são receptores seletivos de serotonina 5-HT3antagonistas não mostraram ter atividade em outros receptores de serotonina conhecidos e com baixa afinidade para receptores de dopamina. Os receptores de serotonina 5-HT3 estão localizados nos terminais nervosos do vago na periferia e centralmente na zona de gatilho quimiorreceptora da área postrema. Pensa-se que os agentes quimioterápicos produzem náuseas e vómitos ao libertarem serotonina das células enterocromofínicas do intestino delgado, e que a serotonina libertada activa os receptores 5-HT3 localizados em eferentes vagais para iniciar o reflexo do vómito.
Em voluntários saudáveis (N=64), as doses intravenosas de mesilato de dolasetron até 5 mg/kg não produziram qualquer efeito no tamanho da pupila ou alterações significativas nos traçados do EEG. Os resultados dos testes neuropsiquiátricos revelaram que o dolasetron mesilato não alterou o humor ou a concentração. Dolasetron não tem efeito sobre as concentrações de prolactina plasmática.
Efeitos no eletrocardiograma
Intervalo QTcF foi avaliado em um estudo cruzado aleatório, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg uma vez por dia) em 80 adultos saudáveis, com 14 medidas em 24 horas no 4º dia. As diferenças médias máximas (95% de confiança superior) na QTcF em relação à correção pós-basealina com placebo foram de 14,1 (16,1) e 36,6 (38,6) ms para 100 mg e 300 mg de ANZEMET terapêutico, administrado por via intravenosa, respectivamente.ANZEMET 300 mg uma vez ao dia resultou em aproximadamente 3 vezes mais altos valores médios de Cmax do mesilato de dolasetron e seu metabólito ativo hidrodolasetron no dia 4, em comparação com aqueles observados com a dose terapêutica de 100 mg ANZEMET.
Baseado na análise exposição-resposta em voluntários saudáveis, os prolongamentos do intervalo QTc parecem estar associados a concentrações de hidrodolasetron. Usando a relação exposição-responserelação estabelecida, o aumento médio previsto (intervalo superior de predição de 95%) nos intervalos QTcF foi de 16,0 (17,1) e 17,9 (19,1) ms para indivíduos renally impaired andelderly após uma dose oral de 100 mg.
No estudo QT completo, o prolongamento dependente da exposição do intervalo PR e QRS também foi observado em indivíduos saudáveis recebendoANZEMET. A diferença média máxima (95% do limite superior de confiança) em PR do placebo após a correção de baselina foi de 9,8 (11,6) ms e 33,1 (34,9) ms para 100mg e supraterapeuta 300 mg ANZEMET, respectivamente. A diferença média máxima (95% acima do limite de confiança) em QRS após a correção com placebo foi de 3,5 (4,5) ms e 13 (14,5) ms para 100 mg e supraterapeuta 300 mg ANZEMET, respectivamente. Mais de um quarto dos sujeitos tratados com a dose de 300 mg teve um PR absoluto superior a 200 ms e QRS absoluto superior a 110 ms de pós-tratamento. Uma mudança em relação à linha de base ≥ 25% foi observada em todos estes sujeitos. (ver AVISOS)
Farmacocinética em Humanos
Oral dolasetron é bem absorvido, embora o fármaco parental seja raramente detectado no plasma devido ao metabolismo rápido e completo para as espécies maisclinicamente relevantes, hidrodolasetron.
A redução do dolasetron para hidrodolasetron é mediada por uma enzima ubíqua, a carbonil redutase. O citocromo P-450 (CYP)2D6 é o principal responsável pela hidroxilação subsequente do hidrodolasetron e tanto o CYP3A como a flavina mono oxigenase são responsáveis pela N-oxidação do hidrodolasetron.
Hidrodolasetron é excretado na urina sem alterações (61,0% da dose oral administrada). Outros metabólitos urinários incluem hidroxilados glucuronídeos e N-óxido.
Hidrodolasetron aparece rapidamente no plasma, com uma concentração máxima ocorrendo aproximadamente 1 hora após a dosagem, e é eliminado com uma meia-vida média de 8,1 horas (%CV=18%) e uma folga aparente de 13,4mL/min/kg (%CV=29%) em 30 adultos. A biodisponibilidade absoluta aparente do dolasetron oral, determinada pelo principal metabolito activo hidrodolasetron, é de aproximadamente 75%. A solução intravenosa de dolasetron administrada oralmente e os comprimidos são bioequivalentes. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do dolasetron tomado por via oral.
Hidrodolasetron é eliminado por múltiplas vias, incluindo a excreção renal e, após o metabolismo, principalmente, a glucuronidação e a hidroxilação. Dois terços da dose administrada é recuperada na urina e um terço nas fezes. O hidrodolasetron é amplamente distribuído no organismo com um volume médio aparente de distribuição de 5,8 L/kg (%CV=25%, N=24) inadimplentes.
Sixtinaina a 77% do hidrodolasetron está ligado à proteína plasmática. Em um estudo com dolasetron marcado com 14C, a distribuição da ofradioactividade às células sanguíneas não foi extensa. Aproximadamente 50% do hidrodolasetron está ligado à glicoproteína α1-ácida. A farmacocinética do hidrodolasetron é linear e semelhante em homens e mulheres.
A farmacocinética do hidrodolasetron, em populações de pacientes especiais e alvo após a administração oral do dolasetron, aresumarizado na Tabela 1. A farmacocinética do hidrodolasetron é semelhante às voluntárias saudáveis (jovens e idosos) e em pacientes adultos com câncer, que recebem agentes quimioterápicos. O clearance aparente após a administração oral do hidrodolasetron é aproximadamente 1,6 a 3,4 vezes maior em crianças e adolescentes do que em adultos. A depuração após a administração oral do hidrodolasetron não é afetada pela idade em pacientes adultos com câncer. A depuração oral aparente do hidrodolasetron diminui 42% com comprometimento hepático grave e 44% com comprometimento renal grave. Não é necessário ajuste de dose para pacientes renalmente incapacitados ou idosos, no entanto é recomendado o ECGmonitoring (ver AVISOS e PRECAUÇÕES, GeriatricUse). Nenhum ajuste da dose é recomendado para pacientes com hepaticimetria.
A farmacocinética dos comprimidos ANZEMET não foi estudada na população pediátrica. No entanto, os seguintes dados farmacocinéticos estão disponíveis na ANZEMET Injeção intravenosa administrada por via oral a crianças.
Trinta e dois pacientes com câncer pediátrico de 3 a 11 anos(N=19) e 12 a 17 anos (N=13), receberam 0,6, 1,2 ou 1,8 mg/kg de ANZEMETInjeção diluída com suco de maçã ou de uva de maçã e administrada por via oral. Neste estudo, a média aparente de clareamento do hidrodolasetron foi 3 vezes maior no grupo pediátrico mais jovem e 1,8 vezes maior no grupo pediátrico mais velho do que o observado em voluntários adultos saudáveis. Neste espectro de pacientes pediátricos, as concentrações plasmáticas máximas foram de 0,6 a 0,7 vezes as observadas em adultos saudáveis recebendo doses semelhantes.
Para 12 pacientes pediátricos, idades entre 2 e 12 anos recebendo1.2 mg/kg ANZEMET Injeção diluída em suco de maçã ou uva de maçã e administrada oralmente, a média de clearance aparente foi 34% maior e meia-vida 21% menor do que em adultos saudáveis que receberam a mesma dose.
A tabela abaixo resume os dados farmacocinéticos das populações de múltiplos pacientes. Observe que as doses estudadas podem ter excedido a dose máxima recomendada.
Quadro 1: Valores farmacocinéticos para PlasmaHidrodolasetron após administração oral de ANZEMET*
Estudos Clínicos
AnZEMET oral na dose de 100 mg previne náuseas e vômitos associados à terapia moderadamente emetogênica do câncer, como demonstrado pelos dados de eficácia de 24 horas de dois estudos duplo-cego. A eficácia foi baseada na resposta completa (ou seja, sem vômitos, sem medicação de resgate).
O primeiro ensaio aleatório e duplo-cego comparou doses de ANZEMET monooral de 25, 50, 100 e 200 mg em 60 homens e 259 mulheres pacientes com câncer recebendo ciclofosfamida e/ou doxorubicina. Houve diferença nostátisticamente significativa na resposta completa entre as doses de 100 mg e 200 mg. Os resultados estão resumidos na Tabela 2.
Tabela 2: Prevenção de Náusea Induzida por Quimioterapia e Vômito de Quimioterapia Moderadamente Emetogênica
Outro estudo também comparou doses únicas de ANZEMET oral de 25, 50, 100 e 200 mg em 307 pacientes que receberam quimioterapia moderadamente emetogênica. Neste estudo, a dose de 100 mg de ANZEMET deu uma taxa de 73% de resposta completa.