Avanafil

Identificação

Nome Avanafil Número de Adesão DB06237 Descrição

Avanafil é um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE5) usado no tratamento da disfunção eréctil. Em comparação com outros medicamentos da mesma classe, apresenta maior seletividade para PDE5 sobre PDE6 do que tanto a sildenafila quanto a vardenafila, mas menor seletividade que a tadalafila, sugerindo um risco relativamente menor de distúrbios visuais associados à inibição da PDE6 fora do alvo.5

Recebeu a primeira aprovação da FDA em 27 de abril de 2012,4 com posterior aprovação da EMA em junho de 2013.5

Tipo Pequenos Grupos de Moléculas Aprovadas Estrutura

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Estruturas Semelhantes

Estrutura para Avanafil (DB06237)

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Média de peso: 483,951
Monoisotopic: 483.17856544 Chemical Formula C23H26ClN7O3 Sinónimos

• (S)-4-(3-Cloro-4-metoxibenzilamino)-2-(2-hidroximetilpirrolidina-1-il)-N-pirimidina-2-il-ilmetil-5-pyrimidinecarboxamide
• Avanafil
• Avanafilo

IDs externos

• TA-1790

Farmacologia

Indicação

Avanafil é indicado para o tratamento da disfunção erétil.4

Condições associadas

• Disfunção erétil

Contra-indicações &Avisos Blackbox

Farmacodinâmica

Avanafil é um forte inibidor competitivo da fosfodiesterase 5 (PDE5) com um IC50 in vitro demonstrado de 5,2 nM,5 Seus efeitos inibidores sobre a PDE5 são 100 vezes mais potentes que sobre a PDE6 e >1000 vezes mais potentes que sobre outras enzimas de PDE4 , o que significa que é menos provável que cause distúrbios visuais e efeitos adversos cardiovasculares quando comparado com inibidores de PDE5 menos seletivos, como sildenafil e vardenafil.5 Tem um início de ação relativamente rápido, permitindo a administração já 15 minutos antes da atividade sexual.4

Os inibidores da PDE5 como a avanafila podem causar interações medicamentosas significativas quando administrados junto com certos agentes anti-hipertensivos (por exemplo, bloqueadores alfa, quantidades substanciais de álcool).4 Os inibidores da PDE5 também têm sido associados ao desenvolvimento de neuropatia isquêmica anterior não arteritica (NAION), uma condição rara que tipicamente se apresenta como perda súbita da visão em um ou ambos os olhos e parece ser mais comum em pacientes com um disco óptico “lotado”. Pacientes que apresentem qualquer grau de perda de visão devem interromper imediatamente o uso de todos os inibidores de PDE5 e procurar atenção médica.4 Em algumas jurisdições, um histórico de NAION ou outros distúrbios degenerativos da retina é considerado uma contra-indicação à terapia com avanafil.8

Mecanismo de ação

Avanafil inibe a fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica para cGMP, responsável pela degradação da cGMP no corpus cavernosum localizado ao redor do pênis. A excitação sexual resulta na liberação local de óxido nítrico, que por sua vez estimula a enzima guanilato ciclase a produzir o GMPc. Níveis elevados de cGMP resultam em relaxamento muscular local e aumento do fluxo sanguíneo para o pênis (ou seja, uma ereção).4,5

As inibidores de PDE5 como o avanafil requerem a liberação endógena de óxido nítrico para exercer seu efeito farmacológico, eles não têm efeito sobre o usuário na ausência de estimulação sexual/arousal.4,5

Absorção

Avanafil é rapidamente absorvido após administração oral (Tmax de 30-45 minutos)4 e parece ter uma biodisponibilidade oral baixa a moderada, embora estudos formais não tenham sido conduzidos.5 A administração com uma refeição resulta em um atraso médio em Tmax de 1,12 a 1,25 horas, uma redução média de 39% em Cmax, e um efeito negligenciável na CUA.4,5

Volume de distribuição

O volume aparente de distribuição de avanafil é de 47 a 83 L.5

Ligação de proteínas

Avanafil e seus dois principais metabólitos, M4 e M16, são altamente proteicos no plasma em aproximadamente 99%, 97%, e 81%, respectivamente. A ligação ocorre principalmente à albumina (99%), com contribuições menores de γ-globulina (43%) e α1-globulina ácida (66%).5

Metabolismo

Avanafil é amplamente metabolizado, principalmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, pelo CYP2C9.4,8 Há dois metabolitos principais formados, M4 e M16, que existem no plasma em concentrações de 23% e 29% do composto principal, respectivamente. O metabólito M16 não tem efeito farmacológico, mas o metabólito M4 tem uma potência inibitória para PDE5 18% da da avanafil e responde por aproximadamente 4% da atividade farmacológica observada da avanafil.4

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• Avanafil
  • Metabolito de avanafil M4
    • Metabolito de avanafil M16

Via de eliminação

Avanafil é extensivamente metabolizado. Aproximadamente 62% de uma determinada dose é excretada como metabólitos nas fezes e aproximadamente 21% como metabolitos na urina.4

Meia-vida

Estudos têm demonstrado variabilidade na meia-vida de eliminação terminal do avanafil, com estimativas variando entre 5 – 17 horas.5

Desobstrução Não Disponível Efeitos adversos

Toxicidade

Experiência com overdose de avanafil é limitada. Foram administradas doses únicas de até 800mg e doses repetidas de até 300mg – estes pacientes experimentaram efeitos adversos semelhantes aos observados em doses terapêuticas, mas com maior incidência e gravidade.8 Os pacientes que experimentaram uma overdose de avanafil devem ser tratados com medidas sintomáticas e de suporte padrão. É improvável que a diálise seja benéfica em casos de overdose, pois o avanafil é altamente proteico no plasma.4

Organismos afetados

Humans e outros mamíferos

Vias não disponíveis Efeitos farmacogenômicos/ADRs não disponíveis

Interações

Interações medicamentosas

• Aprovado
• Promovido
• Nutracêutico
• Ilíquido
• Retirado
• Investigacional
• Experimental
• Todos os medicamentos

Drug	Interacção
Droga integrada-droga interações no seu software
Abametapir	A concentração sérica de Avanafil pode ser aumentada quando combinada com Abametapir.
Abiraterona	O metabolismo do Avanafil pode ser diminuído quando combinado com Abiraterona.
Acebutolol	Avanafil pode aumentar as actividades anti-hipertensivas do Acebutolol.
Aldesleukin	O risco ou gravidade da hipotensão pode ser aumentada quando o Avanafil é combinado com Aldesleukin.
Alfuzosina	O risco ou severidade da hipotensão e síncope podem ser aumentados quando Avanafil é combinado com Alfuzosina.
Alfuzosina	Avanafil pode aumentar as atividades anti-hipertensivas de Aliskiren.
Alprostadil	O risco ou gravidade da hipotensão e priapismo pode ser aumentado quando o Avanafil é combinado com o Alprostadil.
Ambrisentan	Avanafil pode aumentar as atividades anti-hipertensivas do Ambrisentan.
Amifostina	O risco ou severidade da hipotensão pode ser aumentada quando o Avanafil é combinado com Amifostina.
Amiloride	O risco ou severidade da hipotensão pode ser aumentada quando o Avanafil é combinado com Amiloride.

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Interacções alimentares

• Evite o consumo excessivo ou crónico de álcool. O consumo substancial de álcool (por exemplo, >3 unidades) em combinação com avanafil pode aumentar o risco de hipotensão.
• Tomar com ou sem alimentos. Refeições com alto teor de gorduras absorvem lentamente, mas não de forma clinicamente significativa.

Produtos

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Imagens do produto

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Spedra Internacional/Outras Marcas (A. Menarini Farmaceutica Internazionale SRL) Produtos de Prescrição de Marca

Nome	Dosagem	Força	Rotagem	Labrador	Início de Comercialização	Fim de comercialização	Região	Imagem
Spedra	Tabela	50 mg	Oral	Menarini International Operations Luxembourg S.A.	2021-02-11	Não aplicável	EU
Spedra	Tabela	200 mg	Oral	Menarini Operações Internacionais Luxembourg S. A.A.	2021-02-11	Não se aplica	EU
Spedra	Tabela	100 mg	Oral	Menarini International Operations Luxembourg S.A.	2016-09-08	Não aplicável	EU
Spedra	Tabela	50 mg	Oral	Menarini International Operations Luxembourg S.A.	2016-09-08	Não aplicável	EU
Spedra	Tabela	200 mg	Oral	Menarini International Operations Luxembourg S.A.	2016-09-08	Não se aplica	EU
Spedra	Tabela	100 mg	Oral	Menarini International Operations Luxembourg S.A.	2021-02-11	Não se aplica	EU
Spedra	Tabela	50 mg	Oral	Menarini International Operations Luxembourg S.A.	2021-02-11	Não se aplica	EU
Spedra	Tabela	200 mg	Oral	Menarini International Operations Luxembourg S.A.	2021-02-11	Não se aplica	EU
Spedra	Tabela	200 mg	Oral	Menarini International Operations Luxembourg S.A.	2021-02-11	Não aplicável	EU
Spedra	Tabela	200 mg	Oral	Menarini International Operations Luxembourg S. A.	2016-09-08	Não se aplica	EU

Categorias

Códigos ATC G04BE10 – Avanafil

• G04BE – Medicamentos usados na disfunção eréctil
• G04B – UROLOGICALS
• G04 – UROLOGICALS
• G – GENITO URINARY SYSTEM AND SEX HORMONES

Categorias de Medicamentos Taxonomia QuímicaProcedida pela Classyfire Descrição Este composto pertence à classe dos compostos orgânicos conhecidos como pyrimidinecarboxamidas. Estes são compostos que contêm um anel de pirimidina que contém uma carboxamida. Reino Compostos orgânicos Super Classe Compostos organoheterocíclicos Classe Diazinas Sub Classe Pirimidinas e derivados de pirimidina Parente direto Pirimidinocarboxamidas Parentes alternativos Anisóis / Benzilaminas / Compostos fenoxídicos / Dialquilaminas / Metoxibenzenos / Éteres alquil ariais / Aminopirimidinas e derivados / Alquilaminas secundárias / Clorobenzenos / Cloretos ariais / Imidolactâmicos / Compostos heteroaromáticos / Amidas vinilogénicas / Pirrolidinas / Amidas de ácido carboxílico secundário / Aminoácidos e derivados / Compostos azacíclicos / Derivados de hidrocarbonetos / Organoclorados / Compostos organopnictogénicos / Álcoois primários / Óxidos orgânicos mostram mais 12 Substituintes Álcool / Éter alquil arilo / Amina / Aminoácido ou derivados / Aminopirimidina / Anisole / Heteromonocíclico aromático composto / Cloreto de arilo / Halogeneto de arilo / Azaciclo / Benzenoide / Benzilamina / Grupo carboxamida / Derivado de ácido carboxílico / Clorobenzeno / Dialquilarilamina / Éter / Halobenzeno / Composto heteroaromático / Derivado de hidrocarboneto / Imidolactam / Metoxibenzeno / Moiety de benzeno monocíclico / Composto de nitrogénio orgânico / Óxido orgânico / Composto de oxigénio orgânico / Organoclorito / Organohalogeneto composto / Composto organonitrogênio / Composto organooxigênio / Composto organopnictogênio / Éter fenólico / Composto fenoxídico / Álcool primário / Pirimidinocarboxamida / Pirrolidina / Amina secundária alifática/aromática / Amina secundária / Amida secundária ácido carboxílico amida / Amida vinilogênica mostra mais 30 Estrutura molecular Compostos aromáticos heteromonocíclicos Descritores externos Ácido monocarboxílico amida, composto organoclorado, pirimidinas, amida aromática, prolinóis (CHEBI:66876)

Identificadores químicos

UNII DR5S136IVO CAS número 330784-47-9 InChI Key WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N InChI

InChI=1S/C23H26ClN7O3/c1-34-19-6-5-15(10-18(19)24)11-27-21-17(22(33)28-13-20-25-7-3-8-26-20)12-29-23(30-21)31-9-2-4-16(31)14-32/h3,5-8,10,12,16,32H,2,4,9,11,13-14H2,1H3,(H,28,33)(H,27,29,30)/t16-/m0/s1

Nome IUPAC

4-{amino}-2–N-pyrimidine-5-carboxamide

SMILES

COC1=C(Cl)C=C(CNC2=C(C=NC(=N2)N2CCC2CO)C(=O)NCC2=NC=CC=N2)C=C1

Referências Gerais

1. Gur S, Sikka SC, Hellstrom WJ: Novos inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5) no alívio da disfunção eréctil devido à diabetes e ao stress oxidativo induzido pelo envelhecimento. Drogas de investigação de opinião de especialistas. 2008 Jun;17(6):855-64. doi: 10.1517/13543784.17.6.855 .
2. Bruzziches R, Francomano D, Gareri P, Lenzi A, Aversa A: Uma atualização sobre o tratamento farmacológico da disfunção erétil com inibidores da fosfodiesterase tipo 5. Opinião do Especialista Farmacother. 2013 Jul;14(10):1333-44. doi: 10.1517/14656566.2013.799665. Epub 2013 Maio 16.
3. Kedia GT, Uckert S, Assadi-Pour F, Kuczyk MA, Albrecht K: Avanafil para o tratamento da disfunção eréctil: dados iniciais e propriedades chave clínicas. Ther Adv Urol. 2013 Fev;5(1):35-41. doi: 10.1177/1756287212466282.
4. FDA Produtos Drogas Aprovadas: Stendra (avanafil) comprimidos para uso oral
5. EMA CHMP Relatório de Avaliação: Avanafil (DCI)
6. CaymanChem: Avanafil M4 metabolito
7. CaymanChem: Metabolito Avanafil M16
8. EMA Resumo das Características do Produto: Spedra (avanafil) comprimidos orais

External Links KEGG Drug D03217 PubChem Compound 9869929 PubChem Substance 175427065 ChemSpider 8045620 BindingDB 235766 RxNav 1291301 ChEBI 66876 ChEMBL CHEMBL1963681 ZINC ZINC000011677857 PDBe Ligand E6L RxList RxList Drugs Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Avanafil PDB Entradas 6l6e rótulo FDA

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Testes Clínicos

Testes Clínicos

Fase	Status	Propósito	Condições	Conta
4	Concluído	Tratamento	Disfunção Erétil	3
4	Concluído	Tratamento	Visão	1
4	Estado desconhecido	Tratamento	Disfunção eréctil	1
3	Concluído	Tratamento	Disfunção Eréctil	6
3	Concluído	Tratamento	Disfunção Sexual e Distúrbios de Fertilidade NEC-Disfunção Erétil	1
2	Completado	Tratamento	Disfunção Erétil	1
1	Completado	Básico Ciência	Avanfil ADME / Exposição do Sémen / Função Esperma	1
1	Concluído	Prevenção	Voluntários Saudáveis	1
1	Concluído	Tratamento	Disfunção Eréctil	8
1	Concluído	Tratamento	Renal	1

Farmacoeconomia

Fabricantes

Não disponível

Embaladores

Não disponível

Formulários de dosagem

Forma	Rota	Força
Tábua, revestido	Oral
Tablet	Oral
Tablet	Oral	100 mg
Tabela	Oral	200 mg
Tabela	Oral	50 mg
Tabela	Oral	100 mg/1
Tablet	Oral	200 mg/1
Tablet	Oral	50 mg/1

Preços Não Disponíveis Patentes

Número de patente	Extensão pediátrica	Aprovado	Expira (estimado)	Região
US6656935	Não	2003-12-02	202020-09-13	US
US7501409	No	2009-03-10	2023-05-05	US

Propriedades

Propriedades Experimentais Sólidas do Estado

Propriedade	Valor	Fonte
água solubilidade	Praticamente insolúvel	https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/202276s018lbl.pdf

Propriedades previstas

Propriedade	Valor	Fonte
logP	2.78	ChemAxon
pKa (Ácido Mais Forte)	12.35	ChemAxon
pKa (Strongestest Basic)	5.55	ChemAxon
Carga Fisiológica	0	ChemAxon
Contagem do Aceitador de Hidrogênio	9	ChemAxon
Contagem de Doadores de Hidrogénio	3	ChemAxon
Área de Superfície Polar	125.39 Å2	ChemAxon
Contagem de Ligações Rotativas	9	ChemAxon
Refractividade	131.75 m3-mol-1	ChemAxon
Polarizabilidade	50.87 Å3	ChemAxon
Número de Anéis	4	ChemAxon
Bioavailability	1	ChemAxon
Regra de Cinco	Sim	ChemAxon
Filtro de mangueira	Não	ChemAxon
Regra de Veber	Não	ChemAxon
MDDR-como Regra	Sim	ChemAxon

Características previstas do ADMET

Propriedade	Valor	Probabilidade
Absorção Intestinal Humana	+	0.9958
Barreira Cerebral Fuligem	–	0.7165
Caco-2 permeável	–	0.61
Substrato de glicoproteína P	Substrato	0,672
Inibidor de glicoproteína P I	Não-inibidor	0.6724
Inibidor de glicoproteína P II	Inibidor	0,9038
Transportador de catiões orgânicos renais	Não-inibidor	0.5282
CYP450 2C9 substrato	Não-substrato	0.7215
CYP450 2D6 substrato	Não-substrato	0.795
CYP450 3A4 substrato	Substrato	0.6184
CYP450 1A2 substrato	Não-inibidor	0.5
CYP450 2C9 inibidor	Não-inibidor	0.5841
CYP450 inibidor 2D6	Não-inibidor	0,7495
CYP450 2C19 inibidor	Não-inibidor	0.5892
CYP450 3A4 inibidor	Não-inibidor	0,549
CYP450 inibidor da promiscuidade	Alta promiscuidade inibitória do CYP	0.5277
Teste de Tema	Não tóxico AMES	0,6096
Carcinogenicidade	Não cancerígeno	0.8809
Biodegradação	Não biodegradável pronto	0.9929
Toxicidade aguda do rato	2,5077 LD50, mol/kg	Não aplicável
Inibição do HERG (predictor I)	Inibidor de fraqueza	0.6671
Inibição de herege (preditor II)	Inibidor	0.8671

Os dados ADMET são previstos usando admetSAR, uma ferramenta livre para avaliar as propriedades químicas ADMET. (23092397)

Spectra

Espectra de massa (NIST) Não disponível

Espectra	Espectra Tipo	Chave de Espectro
Espectra previsto MS/MS – 10V, Positivo (Anotado)	Previsto LC-MS/MS	Não Disponível
Espectro Previsto MS/MS – 20V, Positivo (Anotado)	Previsto LC-MS/MS	Não Disponível
Previsto MS/MS Spectrum – 40V, Positivo (Anotado)	Previsto LC-MS/MS	Não Disponível
Previsto MS/MS Spectrum – 10V, Negativo (Anotado)	Previsto LC-MS/MS	Não Disponível
Espectro previsto MS/MS – 20V, Negativo (Anotado)	Previsto LC-MS/MS	Não Disponível
Espectro previsto MS/MS – 40V, Negativo (Anotado)	Previsto LC-MS/MS	Não Disponível

Metas

Organismo Proteico Tipo Organismo Humano Acção Farmacológica

Sim

Acções

Inhibitor

Função Geral Ligação iónica metálica Função específica Desempenha um papel na transdução do sinal regulando a concentração intracelular dos nucleótidos cíclicos. Esta fosfodiesterase catalisa a hidrólise específica do cGMP a 5′-GMP (PubMed:9714779, … Gene Nome PDE5A Uniprot ID O76074 Uniprot Nome cGMP específico 3′,5′-cyclic phosphodiesterase Peso Molecular 99984.14 Da

1. Kedia GT, Uckert S, Assadi-Pour F, Kuczyk MA, Albrecht K: Avanafil para o tratamento da disfunção eréctil: dados iniciais e propriedades chave clínicas. Ther Adv Urol. 2013 Fev;5(1):35-41. doi: 10.1177/1756287212466282.

Enzimas

Organismo Proteico Tipo Acção Farmacológica dos Humanos

Desconhecido

Acções

Substrato

Função Geral Vitamina d3 25-atividade da hidroxilase Função específica Os citocromos P450 são um grupo de monooxigenases heme-thiolate. Nos microsomas hepáticos, esta enzima está envolvida numa via de transporte de electrões dependente de NADPH. Ela realiza uma variedade de reações de oxidação. Nome Gene CYP3A4 Uniprot ID P08684 Nome Uniprot Cytochrome P450 3A4 Peso Molecular 57342,67 Da

1. Bruzziches R, Francomano D, Gareri P, Lenzi A, Aversa A: Uma actualização sobre o tratamento farmacológico da disfunção eréctil com inibidores da fosfodiesterase tipo 5. Opinião do Especialista Farmacother. 2013 Jul;14(10):1333-44. doi: 10.1517/14656566.2013.799665. Epub 2013 Maio 16.
2. FDA Produtos Farmacêuticos Aprovados: Stendra (avanafil) comprimidos para uso oral
3. EMA CHMP Relatório de Avaliação: Avanafil (DCI)

Organismo Proteico Tipo Acção Farmacológica dos Humanos

Desconhecido

Acções

Substrato

Função Geral Atividade de Hidroxilase Esteróide Função Específica Os citocromos P450 são um grupo de monooxigenases heme-thiolate. Nos microsomas hepáticos, esta enzima está envolvida numa via de transporte de electrões dependente de NADPH. Ela oxida uma variedade de monooxigenases estruturalmente não… Gene Name CYP2C9 Uniprot ID P11712 Uniprot Name Cytochrome P450 2C9 Molecular Weight 55627.365 Da

1. EMA Summary of Product Characteristics: Spedra (avanafil) comprimidos orais

Carriers

> Detalhes1. Soro albumina

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Aglutinante

Função Geral Função Específica Soro albumina, a principal proteína do plasma, tem uma boa capacidade de aglutinação de água, Ca(2+), Na(+), K(+), ácidos gordos, hormonas, bilirrubina e drogas. A sua principal função é a regulação da colóide. Nome Gene ALB Uniprot ID P02768 Nome Uniprot Peso molecular da albumina sérica 69365.94 Da

1. EMA CHMP Relatório de avaliação: Avanafil (DCI)

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção Farmacológica

Desconhecido

Acções

Binder

Função Geral Não Disponível Função Específica Funciona como proteína de transporte na corrente sanguínea. Liga vários ligandos no interior do seu domínio beta-barril. Também liga drogas sintéticas e influencia a sua distribuição e disponibilidade em… Nome Gene ORM1 Uniprot ID P02763 Nome Uniprot Alfa-1-ácido glicoproteína 1 Peso Molecular 23511.38 Da

1. EMA CHMP Relatório de Avaliação: Avanafil (DCI)

Transportadores

Organismo Proteico Tipo Organismo Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Substrato

Função Geral Xenobiótico-Função específica Bomba de efluxo dependente de energia responsável pela diminuição da acumulação de drogas em células multi-resistentes. Nome Gene ABCB1 Uniprot ID P08183 Nome Uniprot Proteína multirresistente 1 Peso molecular 141477.255 Da

1. EMA CHMP Relatório de avaliação: Avanafil (DCI)
2. EMA Resumo das Características do Produto: Spedra (avanafil) comprimidos orais

Organismo Proteico Tipo Acção farmacológica humana

Desconhecido

Acções

Inibidor

Função Geral Função Específica Função Xenobiótica-transporte de actividade atpase Função Exportador de urato de alta capacidade funcionando tanto na excreção de urato renal como extrarrenal. Desempenha um papel na homeostase da porfirina, pois é capaz de mediar a exportação de protoporidrina IX (PPIX), tanto para… Gene Name ABCG2 Uniprot ID Q9UNQ0 Uniprot Name ATP-cassete de ligação sub-família G membro 2 Peso Molecular 72313.47 Da

1. EMA Resumo das Características do Produto: Spedra (avanafil) comprimidos orais

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Droga criada em 19 de março de 2008 16:18 / Atualizada em 11 de março de 2021 10:25