Bcl3 regula a expressão gênica pró-sobrevivência e pró-inflamatória no linfoma cutâneo de células T

Os estágios avançados do linfoma cutâneo de células T (CTCL) são caracterizados não apenas pela diminuição dos níveis de citocinas pró-inflamatórias, resultando em alta suscetibilidade a infecções, mas também por alta atividade constitutiva do NFκB, que promove a sobrevivência celular e resistência à apoptose. A expressão aumentada do proto-oncogene Bcl3 pertencente à família IκB está associada à patogénese dos diferentes tipos de cancro humano, no entanto, a função e regulação do Bcl3 no CTCL ainda não foi estudada. Aqui, mostramos que o Bcl3 é altamente expresso nas células CTCL Hut-78 e HH. A supressão dos níveis de Bcl3 diminui a expressão dos genes pró-sobrevivência cIAP1 e cIAP2, reduz a viabilidade celular, e aumenta a apoptose do CTCL. Curiosamente, a supressão do Bcl3 aumenta concomitantemente a expressão e a liberação das citocinas pró-inflamatórias IL-8 e IL-17 nas células CTCL. Estudos de imunoprecipitação de cromatina mostram que o Bcl3 regula a expressão dos genes cIAP1, cIAP2, IL-8 e IL-17 através da ligação direta com seus promotores. A expressão de Bcl3 é regulada pela inibição do proteasoma mediado por bortezomib (BZ) e a BZ inibe o recrutamento de Bcl3 para seus promotores-alvo, resultando em diminuição da expressão de cIAP1 e cIAP2, mas aumento da expressão de IL-8 e IL-17. A expressão de Bcl3 é regulamentada por meio do site NFκB, que oferece uma troca de subunidades no promotor Bcl3. Em células não tratadas, o promotor Bcl3 é ocupado predominantemente por heterodímeros p65/p50, induzindo a expressão de Bcl3; entretanto, em células tratadas com BZ, os heterodímeros p65/50 são substituídos por subunidades p52, resultando na repressão transcripcional de Bcl3. Estes dados fornecem os primeiros insights sobre a função e regulação do Bcl3 no CTCL, e indicam que o Bcl3 tem um importante papel pró-supressor e imunossupressor nestas células.