Bexaroteno

O que é bexaroteno?

Bexaroteno é um medicamento utilizado principalmente no tratamento do linfoma cutâneo de células T (CTCL). Não está disponível na Nova Zelândia.

Indicações para tratamento com bexaroteno

Bexaroteno (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, EUA) é um membro de uma subclasse de retinóides chamados rexinoides que activam selectivamente os receptores retinóides X (RXRs), que têm uma actividade biológica distinta dos receptores de ácido retinóico (RARs). As cápsulas de bexaroteno e o gel de bexaroteno são usados para o tratamento de:

• Linfoma cutâneo de células T (CTCL) em pacientes com doença refratária ou persistente após outras terapias ou que não toleraram outras terapias (gel).
• Linfoma CTCL em estágio avançado refratário a pelo menos uma terapia oral.
• Kaposi sarcoma

Mecanismo de acção do bexaroteno

Bexaroteno liga-se e activa RXRs que funcionam como factores de transcrição activados por ligação que controlam a expressão genética. Isto leva à modulação do crescimento celular, apoptose e diferenciação. O bexaroteno inibe o crescimento in vitro de algumas linhas de células tumorais de origem hematopoiética (sangue) e escamosa (pele). Também induz a regressão tumoral in vivo em alguns modelos animais. O mecanismo exato de ação do bexaroteno no tratamento do linfoma cutâneo de células T (CTCL) é desconhecido.

Farmacologia do bexaroteno

• Vida: 7 hr
• Tempo do plasma de carvalho: 2 hr
• Ligação a proteínas: >99%
• Metabolismo: pelas enzimas CYP3A4
• Metabolitos: 6- e 7- hidroxi-bexaroteno, 6- e 7- oxo- bexaroteno
• Excreção: bile

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Dosagem e administração de bexaroteno

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Cápulas de bexaroteno

Cada cápsula de gelatina mole para administração oral contém 75 mg de bexaroteno. A dose inicial recomendada é de 300 mg/m2/dia.

• As cápsulas de bexaroteno devem ser tomadas como dose única diária por via oral com uma refeição porque os dados de segurança e eficácia são baseados na administração com alimentos.
• Orientações de modificação da dose: A dose de 300 mg/m2/dia de cápsulas de bexaroteno pode ser ajustada para 200 mg/m2/dia e depois 100 mg/m2/dia, ou temporariamente suspensa, se necessário por toxicidade.
• Se não houver resposta tumoral após 8 semanas de tratamento e se a dose inicial de 300 mg/m2/dia for bem tolerada, a dose pode ser aumentada para 400 mg/m2/dia com monitorização cuidadosa.
• Duração da terapêutica: em ensaios clínicos no CTCL, as cápsulas de bexaroteno têm sido administradas por até 97 semanas.
• O tratamento deve ser continuado enquanto o paciente estiver a obter benefícios.

Gel de bexaroteno 1%

• Tópico: o gel de bexaroteno é normalmente aplicado nas áreas afectadas uma vez em cada dois dias durante a primeira semana, depois aumentado em intervalos semanais para uma vez por dia, depois duas vezes por dia, depois 3 vezes por dia, e finalmente 4 vezes por dia.
• Utilizar apenas na pele. O gel de bexaroteno não deve ser aplicado nas mucosas como os olhos, nariz, boca, lábios, vagina, ponta do pênis, reto ou ânus. Evite aplicar em áreas saudáveis da pele porque pode ocorrer irritação ou vermelhidão.
• Mãos devem ser lavadas imediatamente com água e sabão antes e depois de usar o gel de bexaroteno. Cubra a área afectada da pele com uma camada generosa de gel. Deixe o gel secar por 5 a 10 minutos antes de cobrir a área com roupas.
• A área tratada não deve ser coberta, enfaixada, ou embrulhada. Espere pelo menos 20 minutos após o banho ou duche antes de aplicar o bexaroteno tópico. Use um sabonete suave ao lavar a pele para reduzir a irritação. Evite tomar banho, duche ou banho durante pelo menos 3 horas após a aplicação do bexaroteno em gel.

Monitorizar o bexaroteno

• As cápsulas de bexaroteno induzem anomalias lipídicas graves na maioria dos pacientes (gorduras elevadas no sangue). Estas devem ser monitorizadas e tratadas durante a terapia a longo prazo. As determinações de lipídios no sangue em jejum devem ser realizadas antes do início da terapia e semanalmente até que a resposta lipídica às cápsulas de bexaroteno seja estabelecida, o que geralmente ocorre dentro de duas a quatro semanas, e em intervalos de oito semanas depois. Os triglicéridos de jejum devem ser normais ou normalizados com intervenção apropriada antes de se iniciar a terapia com bexaroteno oral. Devem ser feitas tentativas de manter os níveis de triglicérides abaixo de 400 mg/dL para reduzir o risco de pancreatite. Deve ser considerada a possibilidade de iniciar uma medicação para redução de lipídios antes da terapia com bexaroteno em indivíduos de alto risco.
• Se os triglicerídeos de jejum ficarem elevados durante o tratamento com bexaroteno, a medicação para redução de lipídios deve ser iniciada, e se necessário, a dose de cápsulas de bexaroteno deve ser reduzida ou suspensa. Devido a uma potencial interação droga-droga, gemfibrozil não é recomendado para uso com cápsulas de bexaroteno. Ao invés disso, recomenda-se atorvastatina.
• Patientes com CTCL que têm fatores de risco para pancreatite (pancreatite prévia, hiperlipidemia não controlada, consumo excessivo de álcool, diabetes mellitus descontrolado, doença do trato biliar e medicamentos conhecidos por aumentar os níveis de triglicerídeos ou por estarem associados à toxicidade pancreática) geralmente não devem ser tratados com cápsulas de bexaroteno.
• Em pacientes com CTCL recebendo uma dose inicial de 300 mg/m2/dia de bexaroteno oral, foram observadas elevações nos testes de função hepática (LFTs). As LFTs de linha de base devem ser obtidas, e as LFTs devem ser cuidadosamente monitorizadas após uma, duas e quatro semanas do início do tratamento, e se estáveis, pelo menos a cada oito semanas depois durante o tratamento. Deve ser considerada a suspensão ou descontinuação do tratamento se os resultados dos testes atingirem mais de três vezes o limite superior dos valores normais para SGOT/AST, SGPT/ALT, ou bilirrubina.
• Cápulas de bexaroteno induzem evidência bioquímica ou hipotiroidismo clínico (tiróide subativa) em cerca de metade dos pacientes tratados. Os testes de função tireoidiana de linha de base devem ser obtidos e os pacientes monitorados durante o tratamento.
• Determinação da contagem de leucócitos (leucócitos) com diferencial devem ser obtidos na linha de base e periodicamente durante o tratamento. leucopenia (leucócitos reduzidos) tem sido relatada em cerca de 43% dos pacientes recebendo uma dose inicial maior que 300 mg/m2/dia de bexaroteno oral.
• Patientes tratados com cápsulas de bexaroteno que apresentam dificuldades visuais devem ter uma avaliação oftalmológica apropriada.

Fotosensibilidade

Retinoides como classe têm sido associados à fotossensibilidade. Fototoxicidade leve manifestada como queimadura solar e sensibilidade da pele à luz solar tem sido observada em pacientes que estão expostos à luz solar direta enquanto recebem bexaroteno oral. Os pacientes devem ser aconselhados a minimizar a exposição à luz solar e à luz ultravioleta artificial (incluindo fototerapia e solários) enquanto recebem tratamento com bexaroteno.

Eventos adversos devido ao bexaroteno

A segurança das cápsulas de bexaroteno tem sido avaliada em estudos clínicos. Os eventos adversos mais comuns relatados com uma incidência de pelo menos 10% em pacientes com CTCL tratados com uma dose inicial de 300 mg/m2/dia são:

• anormalidades lipídicas (triglicéridos elevados, colesterol total e LDL elevado e colesterol HDL reduzido)
• hipotiroidismo
• uma dor de cabeça
• fraqueza
• lixo
• leucopenia, anemia (baixa contagem de células brancas e hemoglobina)
• nausea
• infecção
• edema periférico (inchaço do tornozelo), dor abdominal e pele seca.

Efeitos adversos relatados com bexaroteno tópico (incidência >10%) incluem:

• Rash (72%)
• Prurido / coceira (36%)
• Pain (30%)
• Infecção (18%)
• Dermatose de contacto (14%)
• Cadeia de cabeça (14%) .

Aventuar eventos com bexaroteno tópico com uma incidência de 1-10% incluíram:

• Edema / inchaço (10%)
• Hiperlipaemia (10%)
• Fraqueza (6%)
• Dermatite esfoliante (6%)
• Leucopenia (6%), linfadenopatia (6%), alterações das células brancas (6%)
• Tosse (6%), faringite (6%)
• Sweating (6%)

Contra-indicações ao bexaroteno

• As cápsulas de bexaroteno estão contra-indicadas em doentes com hipersensibilidade conhecida (alergia) ao bexaroteno ou a outros componentes do produto.
• Curativos oclusivos não devem ser usados com 1% de gel de bexaroteno.

Interacções com o bexaroteno

• Não foram realizados estudos formais para avaliar as interacções medicamentosas com o bexaroteno. Com base no metabolismo do bexaroteno pelas enzimas citocromo P450 3A4, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, gemfibrozil, suco de toranja e outros inibidores do citocromo P450 3A4 seria esperado que levasse a um aumento nas concentrações plasmáticas de bexaroteno. Além disso, rifampicina, fenitoína, fenobarbital e outros indutores do citocromo P450 3A4 podem diminuir as concentrações plasmáticas de bexaroteno.
• Administração de cápsulas de bexaroteno e gemfibrozil ao mesmo tempo resulta em aumentos substanciais nas concentrações plasmáticas de bexaroteno, provavelmente pelo menos parcialmente relacionados à inibição do citocromo P450 3A4 pelo gemfibrozil. Em condições similares, as concentrações de bexaroteno não são afetadas pela administração concomitante com atorvastatina.

Uso de bexaroteno em populações específicas

Gravidez: Categoria X

• As cápsulas de bexaroteno podem causar dano fetal quando administradas a uma mulher grávida e o tratamento não deve ser administrado a uma mulher grávida ou a uma mulher que pretende engravidar. Se uma mulher ficar grávida enquanto toma bexaroteno oral, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a mulher deve receber aconselhamento apropriado. Mulheres com potencial para gerar filhos devem ser aconselhadas a evitar ficar grávidas quando se utilizam cápsulas de bexaroteno. Um teste de gravidez negativo (por exemplo, beta-gonadotropina coriónica humana, beta-HCG) com uma sensibilidade de pelo menos 50 mlU/L deve ser obtido dentro de uma semana antes da terapia oral, e o teste de gravidez deve ser repetido em intervalos mensais enquanto a paciente permanece em tratamento.
• Os pacientes do sexo masculino com parceiros sexuais que estão grávidas, possivelmente grávidas, ou que possam engravidar devem usar preservativos durante a relação sexual enquanto tomam cápsulas de bexaroteno e por pelo menos um mês após a última dose do medicamento. A terapia deve ser iniciada no segundo ou terceiro dia de um período menstrual normal. Não mais de um mês de fornecimento de cápsulas deve ser dado à paciente para que os resultados dos testes de gravidez possam ser avaliados e o aconselhamento sobre como evitar a gravidez e defeitos de nascença possa ser reforçado.

Utilizar em mães lactantes

Não se sabe se o bexaroteno é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e por causa do potencial de reações adversas graves em lactentes em amamentação, uma decisão deve ser tomada se interromper a amamentação ou interromper o bexaroteno oral, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Vitamina A suplementação

Por causa da relação do bexaroteno com a vitamina A, os pacientes devem ser aconselhados a limitar os suplementos de vitamina A a ≤15.000 UI/dia para evitar potenciais efeitos tóxicos aditivos.

Patientes com diabetes mellitus

Cautela deve ser usada na administração de cápsulas de bexaroteno a pacientes usando insulina, agentes que aumentam a secreção de insulina (por exemplo, sulfonilureias), ou insulino-sensibilizadores (por exemplo, classe thiazolidinedione). Com base em seu mecanismo de ação, as cápsulas de bexaroteno poderiam aumentar a ação desses agentes, resultando em hipoglicemia (baixa glicemia).

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos formais em pacientes com insuficiência renal (doença renal). A eliminação urinária do bexaroteno e seus metabólitos conhecidos é uma via excretora menor para o bexaroteno (<1% da dose administrada), mas como a insuficiência renal pode resultar em alterações significativas na ligação protéica, e o bexaroteno é >99% ligado à proteína, a farmacocinética (concentrações de drogas) pode ser alterada em pacientes com insuficiência renal.

Overdose de bexaroteno

Não há relatos de experiência clínica com uma overdose. Qualquer overdose com cápsulas de bexaroteno deve ser tratada com cuidados de suporte para os sinais e sintomas exibidos pelo paciente.