Buprenorfina/samidorfano
FarmacodinâmicaEditar
κ-Opioid antagonismo do receptorEditar
Sabe-se desde os anos 80 que a buprenorfina se liga a alta afinidade e antagoniza a KOR.
Por meio da ativação da KOR, as dynorphins, peptídeos opióides que são os ligandos endógenos da KOR e que podem, em muitos aspectos, ser pensados figurativamente como inversos funcionais da morfina, eufórica e endorfinas inibidoras de estresse, induzem disforia e respostas semelhantes ao estresse tanto em animais quanto em humanos, assim como efeitos psicotomiméticos em humanos, e são considerados essenciais para a mediação dos aspectos disfóricos do estresse. Além disso, acredita-se que as dynorphinas estão criticamente envolvidas na produção das mudanças na neuroplasticidade evocadas pelo estresse crônico que levam ao desenvolvimento de distúrbios depressivos e de ansiedade, aumento do comportamento de busca de drogas e desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Em apoio a isto, em ratos nocturnos sem os genes que codificam a KOR e/ou a prodinorfina (o precursor endógeno das dínorfinas), muitos dos efeitos habituais da exposição ao stress crónico estão completamente ausentes, como o aumento da imobilidade no teste de natação forçada (um ensaio amplamente empregado de comportamento depressivo) e aumento da preferência condicionada pelo uso de cocaína (uma medida das propriedades recompensadoras e da susceptibilidade viciante à cocaína). Consequentemente, os antagonistas da KOR mostram uma eficácia robusta em modelos animais de depressão, ansiedade, anedonia, dependência de drogas e outras anormalidades comportamentais e fisiológicas relacionadas com o stress.
Um estudo com ratos descobriu que o knockout do MOR ou DOR ou ablação farmacológica seletiva do NOP não afetou os efeitos antidepressivos da buprenorfina, enquanto que o knockout do KOR aboliu os efeitos antidepressivos do medicamento, apoiando a noção de que os efeitos antidepressivos da buprenorfina são de fato mediados pela modulação do KOR pelo medicamento (e não do MOR, DOR, ou NOP). No entanto, um estudo subsequente descobriu que o MOR pode desempenhar um papel importante nos efeitos antidepressivos da buprenorfina em animais.
Buprenorfina não é um antagonista silencioso da KOR, mas sim um agonista parcial fraco. In vitro, mostrou alguma ativação da KOR em concentrações de ≥ 100 nM, com um Emax de 22% em 30 μM; nenhum platô em resposta máxima (EC50) foi observado em concentrações de até 30 μM. O Samidorfano mostra de forma semelhante a activação da KOR in vitro, mas em maior grau, com um EC50 de 3,3 nM e um Emax de 36%. Como tal, o ALKS-5461 pode possuir tanto potencial antagônico quanto agonístico na KOR. Como o antagonismo da KOR parece ser responsável pelos efeitos antidepressivos da ALKS-5461, esta propriedade poderia em teoria limitar a eficácia da ALKS-5461 no tratamento da depressão.