Columbia University Irving Medical Center
O primeiro estudo sistemático dos genomas de pacientes com linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), uma forma particularmente agressiva de linfoma não-Hodgkin (NHL), mostra que muitos casos da doença são motivados por alterações na via de sinalização celular JAK/STAT3. O estudo também demonstra, em ratos implantados com tumores ALCL de origem humana, que a doença pode ser inibida por compostos que visem esse caminho, criando esperanças de que tratamentos mais eficazes possam ser desenvolvidos em breve. O estudo, liderado por pesquisadores do Centro Médico da Universidade de Columbia (CUMC) e do Weill Cornell Medical College, foi publicado hoje na edição online do Cancer Cell.
“Current therapies for this form of lymphoma fail to work in the majority of cases”. No entanto, agora que conhecemos as mutações que impulsionam uma percentagem significativa de casos, podemos prever uma nova abordagem genómica personalizada para o tratamento do ALK-negativo ALCL”, disse o co-líder do estudo Raul Rabadan, PhD, professor associado de biologia de sistemas e de informática biomédica na Universidade de Columbia. O outro co-líder de estudo é Giorgio Inghirami, MD, da Weill Cornell Medical College.
Sobre 70.000 casos de NHL são diagnosticados a cada ano; ALCL é responsável por cerca de 3% deles. Os doentes com ALCL sistémico (doença que se propagou a vários locais do corpo) dividem-se em dois grupos, dependendo se as suas células expressam uma forma anormal da proteína ALK (anaplastic lymphoma kinase). Os linfomas ALK positivos tendem a responder bem à quimioterapia, com uma taxa de sobrevivência sem doenças a longo prazo superior a 70 por cento. Sabe-se que estes linfomas resultam da fusão de dois genes, o que produz uma proteína anormal que activa um terceiro gene, STAT3. Os pacientes com linfomas ALK-negativos têm um prognóstico pior, com uma taxa de sobrevivência a longo prazo inferior a 50 por cento. Muito pouco se sabe sobre a causa desta forma da doença.
Para saber mais sobre a genética da ALCL, o Dr. Rabadan e seus colegas sequenciaram os exomas (a porção codificadora de proteínas dos genomas) e o RNA das células tumorais de 155 pacientes com ALCL e 74 controles (pacientes com outras formas de linfoma). A equipe encontrou mutações em JAK1 ou STAT3 em cerca de 20% dos 88 pacientes com ALK-negativo ALCL. Desses 20%, 38% tinham mutações em ambos os genes.
As mutações JAK1 ou STAT3 podem causar ativação anormal da via de sinalização JAK/STAT3, que transmite sinais químicos de fora da célula para os genes do núcleo celular. A sobre-ativação desta via tem sido implicada em várias formas de câncer.
Os pesquisadores também detectaram a presença de várias fusões de genes novos, alguns dos quais parecem ativar a via JAK/STAT3. Os pacientes com estas fusões genéticas não tinham mutações JAK1 ou STAT3, sugerindo que as fusões são uma causa independente da ALCL ALK-negativa.
Para confirmar se as mutações JAK1 e STAT3 podem causar ALCL ALK-negativa, os pesquisadores induziram estas mutações em células humanas normais. As mutações levaram a células doentes.
Finalmente, os pesquisadores testaram inibidores da via JAK/STAT3 em camundongos implantados com tumores derivados de pacientes com ALK-negativo ALCL. O crescimento da tumoração foi significativamente inibido, em comparação com os controles. “Os nossos resultados demonstram que os medicamentos que visam a via JAK/STAT3 oferecem uma estratégia terapêutica viável em um subconjunto de pacientes com ALCL”, disse o Dr. Rabadan. “Alguns inibidores JAK/STAT3 foram aprovados pela FDA para o tratamento da psoríase e da artrite reumatóide, e vários outros estão actualmente em ensaios clínicos. Estes poderiam ser testados em pacientes cujo perfil genético corresponda aos que identificamos em nosso estudo”