Duas drogas unem forças contra a COVID-19
Duas drogas, incluindo uma desenvolvida por um pesquisador do Boston Children’s Hospital, inibem o vírus SRA-CoV-2 que causa a COVID-19 em testes de células humanas. Ambos os medicamentos, vacuolin-1 e apilimod, originalmente desenvolvidos há anos, têm como alvo uma grande enzima chamada PIKfyve kinase. Antes deste estudo, pouco se sabia sobre o papel desta enzima na infecção pela COVID-19. Detalhes da descoberta estão publicados num artigo em PNAS.
– Estudos com medicamentos existentes vacuolin-1 e apilimod mostram que são altamente eficazes na prevenção da infecção por SRA-CoV-2 em células humanas.
– Ambos os medicamentos têm como alvo a enzima PIKfyve kinase, representando um novo alvo potencial para as terapias COVID-19.
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“Os nossos resultados mostram que o alvo desta cinase através de um antiviral de pequena molécula contra a SRA-CoV-2 pode ser uma estratégia eficaz para diminuir a progressão ou seriedade da COVID-19,” diz o autor Tomas Kirchhausen, PhD, do Programa de Medicina Celular e Molecular da Boston Children’s, que descobriu o vacuolin-1. Apilimod não foi desenvolvido por Kirchhausen, mas por uma empresa chamada LAM Therapeutics.
Estudos anteriores mostraram eficácia contra o Ébola
Quando Kirchhausen descobriu o vacuolin-1 16 anos atrás, ele publicou um artigo descrevendo o que ele faz em uma variedade de tipos de células. Vários anos depois, Kirchhausen iniciou uma longa colaboração com colegas da Harvard Medical School num Centro de Excelência em Pesquisa Translacional (CETR), focado em pequenas moléculas contra vírus emergentes. Eles mostraram que a vacuolin-1 e o apilimod, que têm uma química semelhante, eram ambos inibidores eficazes contra o vírus Ebola. Eles não publicaram os seus resultados na altura.
Both drugs prevent SARS-CoV-2 infection in cells
Quando o COVID-19 começou a atingir duramente os EUA no início de Março, o laboratório de Kirchhausen no Boston Children’s fechou como a maioria dos outros no país. Antes de apagar definitivamente as luzes, ele lembrou-se da eficácia da vacuolin-1 contra o Ébola e que a cinética de entrada celular do vírus Ébola e coronavírus como o SRA-CoV-2 eram semelhantes.
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Kirchhausen chegou a Sean Whelan, PhD, que fazia parte da equipe do CETR no HMS, mas que desde então tinha se mudado para a Universidade de Washington. Juntos, a dupla realizou estudos de biologia celular com o vírus SRA-CoV-2 no laboratório de Whelan na Universidade de Washington.
“No espaço de uma semana, sabíamos que o apilimod trabalhou extremamente bem na prevenção da infecção por SRA-CoV-2 em células humanas no laboratório”, diz Kirchhausen que publicou esta descoberta pela primeira vez/inicialmente no website de pré-impressão do BioRxiv em Abril de 2020.
Esse artigo também incluiu uma revisão da eficácia do apilimod contra o Ébola e o SRA-CoV-2. “Descobrimos que, tal como o apilimod, o Vacuolin-1 é um inibidor muito forte da infecção viral no laboratório”, acrescenta Kirchhausen.
Em uma coincidência inesperada, um grupo não relacionado postou um artigo relacionado. Num ecrã de 12,000 pequenas moléculas em fase clínica ou aprovadas pela FDA, os investigadores descobriram que o apilimod era uma das melhores drogas inibidoras da replicação do vírus SRA-CoV-2. Esse artigo foi publicado em Nature.
Vacuolin-1 e apilimod unem forças contra a COVID-19
Meanwhile, o desenvolvimento paralelo do apilimod acabou por aterrar com a Terapêutica da IA depois de não ter mostrado qualquer benefício nos ensaios clínicos das fases I e II para o tratamento de condições auto-imunes, o seu propósito original. Embora esses ensaios não tenham tido sucesso, os testes clínicos do apilimod em 700 voluntários saudáveis e pacientes mostraram que ele não produziu efeitos colaterais significativos mesmo quando administrado a pacientes por mais de um ano em altas doses.
Após o trabalho de Kirchhausen aparecer no BioRxiv em abril, a Terapia da IA e Kirchhausen combinaram esforços contra a COVID-19. Usando alguns dos dados do trabalho de Kirchhausen, bem como informações de telas de medicamentos por outros, a Terapêutica da IA recebeu aprovação do FDA para estudar o apilimod contra a COVID-19 para ver se ele reduz a gravidade da doença.
Apilimod agora no estudo da COVID-19
No final de julho, a Terapêutica da IA anunciou um novo estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com apilimod (conhecido como LAM-002 no estudo). O estudo irá testar a segurança, tolerabilidade e eficácia do apilimod na redução da quantidade de vírus em cerca de 142 pacientes com a doença COVID-19 de início precoce confirmada.
Olhando para o futuro, Kirchhausen espera identificar outros medicamentos a serem administrados além de um inibidor de PIKfyve kinase. “Talvez um anti-inflamatório, ou outros medicamentos que visem as proteases que ativam o vírus para a entrada das células, além de algo que diminua a carga viral, como nosso medicamento”, diz ele.
Sean Whelan, da Universidade de Washington, é co-autor correspondente no artigo. Yuan-Lin Kang e Yi-ying Chou, da Boston Children’s, são co-autores. Também estão incluídos Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen, e Michael Diamond da Universidade de Washington; e Timothy K. Soh e David Cureton da Faculdade de Medicina de Harvard.
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