Identificação de genes alvo BATF críticos para sua função em respostas imunológicas

Abstract

BATF, um fator de transcrição AP-1 imunológico específico, funciona junto com IRF4 e JUNB para regular genes importantes para a recombinação da classe de anticorpos de mudança (CSR) em células B e para a diferenciação funcional de subconjuntos CD4+ T helper (Th) distintos, incluindo células Th2, Th9, Th17 e Tfh. Os ratos ΔZ/ΔZ(KO) apresentam fenótipos directamente relacionados com deficiências nos tipos de células mencionadas acima. Na tentativa de definir as mudanças de expressão gênica responsáveis por esses fenótipos, foi realizado o RNA-seq para a transcrição do perfil nas células KO versus WT mouse B. As análises bioinformáticas identificaram 47 genes cujas transcrições estavam sobre-representadas ou sub-representadas na ausência de BATF. Muitas das transcrições encontradas estavam desreguladas em células KO B também estavam desreguladas em células KO T, sugerindo que esses genes são alvos moleculares comuns da atividade transcripcional do BATF. A reexpressão retroviral mediada do BATF nas células KO resultou na regulação adequada destes genes alvo. Além disso, células BATF reconstituídas KO B foram capazes de sofrer RSC e células T CD4+ ingênuas reexpressoras de BATF puderam ser diferenciadas em subconjuntos Th2 e Th17. Nossos esforços atuais estão empregando esta estratégia de resgate com retrovírus expressando proteínas BATF modificadas para sua ligação ao DNA, dimerização e propriedades transcripcionais para melhor entender os parâmetros moleculares que controlam como o BATF regula o conjunto de genes nas células B e células T. Nosso objetivo a longo prazo é explorar a regulação do BATF para estratégias in vivo para gerenciar inflamações e distúrbios auto-imunes.