Label: ANTIZOL- injeção de fomepizol

Mecanismo de Ação: Antizol® (fomepizol) é um inibidor competitivo da desidrogenase do álcool. A álcool desidrogenase catalisa a oxidação do etanol ao acetaldeído. A álcool desidrogenase também catalisa as etapas iniciais do metabolismo do etilenoglicol e do metanol para seus metabólitos tóxicos.

Etilenoglicol, o principal componente da maioria dos anticongelantes e refrigerantes, é metabolizado em glicoldeído, que sofre oxidações seqüenciais subseqüentes para produzir glicolato, glioxilato e oxalato. O glicolato e o oxalato são os subprodutos metabólicos principais responsáveis pela acidose metabólica e pelos danos renais observados na toxicose do etilenoglicol. A dose letal de etilenoglicol em humanos é aproximadamente 1,4 mL/kg.

Metanol, o principal componente do líquido limpa pára-brisas, é lentamente metabolizado via álcool desidrogenase a formaldeído com subsequente oxidação via formaldeído desidrogenase a produzir ácido fórmico. O ácido fórmico é o principal responsável pela acidose metabólica e perturbações visuais (por exemplo, diminuição da acuidade visual e cegueira potencial) associadas ao envenenamento por metanol. Uma dose letal de metanol em humanos é de aproximadamente 1-2 mL/kg.

Fomepizole foi demonstrado in vitro para bloquear a atividade da enzima álcool desidrogenase em cães, macacos, e fígado humano. A concentração de fomepizole no qual a álcool desidrogenase é inibida em 50% in vitro é aproximadamente 0,1 μmol/L.

Em um estudo de cães que receberam uma dose letal de etilenoglicol, três animais foram administrados fomepizole, etanol, ou deixados sem tratamento (grupo controle). Os três animais do grupo não tratados tornaram-se progressivamente obtundos, moribundos, e morreram. Na necropsia, todos os três cães tiveram graves lesões tubulares renais. Fomepizole ou etanol, dado 3 horas após a ingestão de etilenoglicol, atenuou a acidose metabólica e preveniu o dano tubular renal associado à intoxicação por etilenoglicol.

Estudos transversais demonstraram que concentrações plasmáticas de Antizol® de aproximadamente 10μmol/L (0,82 mg/L) em macacos são suficientes para inibir o metabolismo do metanol de se formar, que também é mediado pela desidrogenase do álcool. Com base nesses resultados, concentrações de Antizol® em humanos na faixa de 100 a 300 μmol/L (8,6-24,6 mg/L) foram direcionadas para garantir concentrações plasmáticas adequadas para a inibição efetiva da álcool desidrogenase.

Em voluntários saudáveis, doses orais de Antizol® (10-20 mg/kg) reduziram significativamente a taxa de eliminação de doses moderadas de etanol, que também é metabolizado pela ação da álcool desidrogenase (ver PRECAUÇÕES, Interações de Drogas).

Farmacocinética: A meia-vida plasmática do Antizol® varia com a dose, mesmo em pacientes com função renal normal, e não foi calculada.

Distribuição: Após a infusão intravenosa, Antizol® distribui rapidamente para a água corporal total. O volume de distribuição está entre 0,6 L/kg e 1,02 L/kg.

Metabolismo: Em voluntários saudáveis, apenas 1-3,5% da dose administrada de Antizol® (7-20 mg/kg oral e IV) foi excretada inalterada na urina, indicando que o metabolismo é a principal via de eliminação. Em humanos, o metabolito primário de Antizol® é o 4-carboxipirazol (aproximadamente 80-85% da dose administrada), que é excretado na urina. Outros metabolitos de Antizol® observados na urina são o 4-hidroximetilpirazol e os conjugados N-glucuronídeos de 4-carboxipirazol e 4-hidroximetilpirazol.

Excreção: A eliminação de Antizol® é melhor caracterizada pela cinética de Michaelis-Menten após doses agudas, com eliminação saturável ocorrendo em concentrações sangüíneas terapêuticas .

Com doses múltiplas, Antizol® induz rapidamente seu próprio metabolismo através do sistema de oxidase de função mista do citocromo P450, o que produz um aumento significativo na taxa de eliminação após cerca de 30-40 horas. Após a indução enzimática, a eliminação segue a cinética de primeira ordem.

Populações Especiais:

Geriatria: Antizol® (fomepizol) Injeção não foi estudada o suficiente para determinar se a farmacocinética difere para uma população geriátrica.

Pediatrica: Antizol® não foi estudado o suficiente para determinar se a farmacocinética difere para uma população pediátrica.

Gênero: Antizol® não foi estudado o suficiente para determinar se a farmacocinética difere entre os gêneros.

Insuficiência renal: Os metabólitos de Antizol® são excretados renalmente. Estudos farmacocinéticos definitivos não foram feitos para avaliar a farmacocinética em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática: Antizol® é metabolizado através do fígado, mas nenhum estudo farmacocinético definitivo foi feito em indivíduos com doença hepática.

Estudos Clínicos: A eficácia do Antizol® no tratamento da intoxicação por etilenoglicol e metanol foi estudada em dois ensaios clínicos prospectivos, nos EUA, sem grupos de controle concomitantes. Catorze de 16 pacientes no ensaio de etilenoglicol e 7 de 11 pacientes no ensaio de metanol foram submetidos a hemodiálise devido a intoxicação grave (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Todos os pacientes receberam Antizol® logo após a admissão.

Os resultados desses dois estudos fornecem evidências de que Antizol® bloqueia o metabolismo do etilenoglicol e do metanol mediado pela desidrogenase do álcool no ambiente clínico. Em ambos os estudos, as concentrações plasmáticas de metabolitos tóxicos do etilenoglicol e do metanol não aumentaram nas fases iniciais do tratamento. A relação com a terapia Antizol®, no entanto, foi confundida pela hemodiálise e por concentrações significativas de etanol no sangue em muitos dos pacientes. Entretanto, no(s) período(s) pós-diálise, quando as concentrações de etanol foram insignificantes e as concentrações de etilenoglicol ou metanol foram > 20 mg/dL, a administração de Antizol® sozinho bloqueou qualquer aumento nas concentrações de glicolato ou de forma, respectivamente.

Em um estudo francês separado, 5 pacientes apresentaram concentrações de etilenoglicol variando de 46,5 a 345 mg/dL, concentrações sanguíneas de etanol insignificantes e função renal normal. Estes pacientes foram tratados com fomepizol sozinho, sem hemodiálise, e nenhum desenvolveu sinais de lesão renal.